4H-Leukodystrophie bei einer 42-jährigen Frau durch POLR3A-Mutation

4H-Leukodystrophie bei einer 42-jährigen Frau verursacht durch eine homozygote Mutation im POLR3A-Gen

Die 4H-Leukodystrophie ist eine seltene vererbte Erkrankung, die durch die Trias aus Hypomyelinisierung, hypogonadotropem Hypogonadismus und Hypodontie gekennzeichnet ist. Ursächlich sind Mutationen in POLR3A oder POLR3B, Gene, die Untereinheiten der RNA-Polymerase III kodieren. Dieser Bericht beschreibt den ersten Fall in China einer 42-jährigen Frau mit 4H-Leukodystrophie und homozygoter Mutation in POLR3A (c.1911+18C>T), der Einblicke in den klinischen Verlauf, die diagnostischen Herausforderungen und die genetischen Grundlagen dieser Erkrankung liefert.

Klinische Präsentation und Krankheitsverlauf

Die Patientin, geboren von nicht konsanguinen Eltern ohne familiäre Vorgeschichte neurologischer Erkrankungen, zeigte einen prolongierten und atypischen Krankheitsverlauf. Frühe Anzeichen einer Hypodontie traten im Alter von einem Jahr auf, mit verzögertem Zahndurchbruch und fehlenden bleibenden Zähnen bis zum Alter von fünf Jahren. Ein Wachstumsstillstand erfolgte im Alter von 15 Jahren, was zu einer Endgröße unter 150 cm führte. Bemerkenswerterweise blieb die kognitive Funktion bis zum Alter von 35 Jahren intakt, bevor eine milde intellektuelle Beeinträchtigung auftrat. Eine sekundäre Amenorrhoe entwickelte sich im Alter von 38 Jahren, gefolgt von progredienter zerebellärer Ataxie mit 39 Jahren, die bis zum Alter von 42 Jahren allmählich die Alltagsfähigkeiten beeinträchtigte.

Die klinische Untersuchung zeigte einen Kleinwuchs (Körpergröße <150 cm), Zahndysplasien und zerebelläre Ataxie. Die neurologische Evaluation ergab keinen Nystagmus oder Optikusatrophie, und der Mini-Mental-Status-Test (MMSE) mit einem Wert von 19 deutete auf eine milde kognitive Verschlechterung hin. Trotz dieser Defizite hatte die Patientin eine normale Reproduktionsanamnese und entband mit 23 Jahren per Kaiserschnitt einen gesunden Sohn. Ihr Sohn und Bruder wiesen keine neurologischen Symptome auf, obwohl genetische Tests bestätigten, dass sie heterozygote Träger der POLR3A-Mutation waren.

Diagnostische Untersuchungen

Endokrinologische und bildgebende Befunde:
Eine Beckensonographie zeigte eine postmenopausale Uterusmorphologie. Hormonanalysen bestätigten einen hypogonadotropen Hypogonadismus mit deutlich reduzierten Spiegeln des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und luteinisierenden Hormons (LH) (Supplementäre Tabelle 1). Die zerebrale MRT demonstrierte eine diffuse White-Matter-Hypomyelinisierung in beiden Hemisphären in T2-gewichteten und FLAIR-Sequenzen sowie eine globale kortikale Atrophie in T1-gewichteten Aufnahmen (Abbildung 1A, 1B). Panoramaschichtaufnahmen der Zähne bestätigten die Hypodontie mit abnormalem Zahndurchbruch und verkürzten Wurzeln (Supplementäre Abbildung 2A, 2B).

Genetische Analyse:
Eine Ganz-Exom-Sequenzierung identifizierte eine homozygote Mutation in POLR3A (c.1911+18C>T) in Intron 13. Die Sanger-Sequenzierung validierte diese Variante bei der Probandin und bestätigte den heterozygoten Trägerstatus bei ihrem Sohn und Bruder (Supplementäre Abbildung 3A–C). Die Mutation, dokumentiert in OMIM (#607694), wurde nach den ACMG-Richtlinien als pathogen klassifiziert. Elterliche Gentests waren nicht verfügbar, doch der heterozygote Status des Bruders und die unauffällige Phänotypik der Eltern unterstützen einen autosomal-rezessiven Erbgang.

Diagnostische Überlegungen

Die Diagnose einer 4H-Leukodystrophie wurde anhand klinischer, bildgebender und genetischer Evidenz gestellt:

1. Trias aus Hypomyelinisierung, Hypogonadismus und Hypodontie: Die Patientin erfüllte alle drei Kriterien – die MRT bestätigte die Hypomyelinisierung, hormonelle Defizite zeigten den hypogonadotropen Hypogonadismus, und die dentalen Befunde belegten die Hypodontie.
2. Genetische Bestätigung: Die homozygote POLR3A-Mutation, bisher mit 4H-Leukodystrophie assoziiert, lieferte die molekulare Validierung.
3. Ausschluss anderer Differenzialdiagnosen: Andere Leukodystrophien (z.B. Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit) und kongenitale hypogonadotrope Hypogonadismus-Syndrome wurden durch genetische Tests und klinische Korrelation ausgeschlossen.

Krankheitsprogression und Management

Die spät einsetzenden neurologischen Symptome der Patientin kontrastierten mit typischen 4H-Leukodystrophie-Manifestationen, die häufig in Kindheit oder Adoleszenz auftreten. Initiale Symptome (Hypodontie, Wachstumsverzögerung) zeigten sich früh, doch die signifikante neurologische Verschlechterung erfolgte erst Jahrzehnte später. Dieser indolente Verlauf unterstreicht die phänotypische Variabilität POLR3A-assoziierter Erkrankungen, die von schweren infantilen Formen bis zu milden adulten Verläufen reichen.

Eine Hormonersatztherapie (HRT) wurde zur Behandlung des Hypogonadismus empfohlen, obwohl der Bericht nicht angibt, ob die Patientin diese initiierte. Frühere Studien legen nahe, dass HRT die Lebensqualität durch Linderung hormoneller Defizite und assoziierter Komplikationen verbessern kann.

Implikationen für die klinische Praxis

1. Früherkennung: Die Erkennung nicht-neurologischer Merkmale (z.B. dentale Anomalien, Wachstumsstörungen) ist entscheidend für eine frühe Diagnose, insbesondere in Regionen mit eingeschränktem Zugang zu genetischer Diagnostik.
2. Genetische Beratung: Familien sollten über das 25%ige Wiederholungsrisiko autosomal-rezessiver Erkrankungen informiert und Angehörige auf Trägerschaft getestet werden.
3. Multidisziplinäre Betreuung: Das Management erfordert die Zusammenarbeit von Neurologen, Endokrinologen, Zahnmedizinern und Genetikern zur Behandlung der multisystemischen Beteiligung.

Offene Fragen und zukünftige Richtungen

1. Genotyp-Phänotyp-Korrelationen: Der Einfluss der c.1911+18C>T-Mutation auf die RNA-Polymerase-III-Funktion bleibt unklar. Weitere Studien sind nötig, um zu klären, wie diese intronische Variante das Spleißen oder die Genexpression stört.
2. Langzeitverläufe: Die erhaltene Reproduktionsfähigkeit und verzögerte neurologische Verschlechterung der Patientin unterstreichen die Notwendigkeit longitudinaler Studien zur Definition der Natural History und Optimierung von Interventionen.
3. Therapeutische Strategien: Obwohl keine krankheitsmodifizierenden Therapien existieren, könnte die Erforschung der RNA-Polymerase-III-Biologie Angriffspunkte für molekulare Therapien identifizieren.

Schlussfolgerung

Dieser Fall erweitert das geografische und phänotypische Spektrum der 4H-Leukodystrophie und unterstreicht die Bedeutung genetischer Tests bei Erwachsenen mit unklarer neurologischer Verschlechterung. Die Identifikation einer neuartigen POLR3A-Mutation in China betont die globale Prävalenz dieser Erkrankung und die Notwendigkeit erhöhter klinischer Aufmerksamkeit.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000000328