Ansprechen auf Crizotinib bei einem Patienten mit metastasiertem spindelzelligem Lungenkarzinom und TPM3-ROS1-Fusion
Das spindelzellige Lungenkarzinom (SpCC), ein seltener histologischer Subtyp des sarkomatoiden Karzinoms, ist durch aggressive maligne Spindelzellen geprägt. Aufgrund der Seltenheit existieren kaum Daten zum molekularen Profil und zielgerichteten Therapieoptionen. Dieser Fallbericht beschreibt den Krankheitsverlauf eines Patienten mit metastasiertem SpCC und TPM3-ROS1-Fusion, der unter dem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Crizotinib ein anhaltendes Ansprechen zeigte.
Klinische Präsentation und Diagnostik
Ein 72-jähriger chinesischer Nichtraucher ohne Krebsanamnese stellte sich mit progredientem Husten, Dyspnoe und Fieber vor. Bildgebend zeigte sich ein 18 × 15 mm großer Tumor im rechten Oberlappen mit mediastinaler Lymphadenopathie, Pleurainfiltration, linksseitiger Nebennierenmetastase und einer zerebellären Läsion [Abbildung 1A–C]. Eine CT-gesteuerte Stanzbiopsie bestätigte spindelzellige Tumorzellen mit Nekrose und lymphozytärer Infiltration [Abbildung 1D–E]. Die Immunhistochemie war positiv für Pan-Zytokeratin AE1/AE3, Vimentin und TTF-1 (Ki-67-Index: 70%), jedoch negativ für glattmuskuläre Marker, Desmin und ALK. Tumorzellen im Pleuraguss [Abbildung 1F] sicherten ein Stadium IV SpCC (ECOG 3).
Molekulare Profilerstellung und Therapiebeginn
Next-Generation-Sequencing (NGS) von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) und Gewebebiopsie identifizierte eine TPM3-ROS1-Fusion (Exon 7 von TPM3 mit Exon 31 von ROS1; Allelfrequenz: 37,9%). Keine ALK-Rearrangements oder andere Mutationen (z. B. EGFR, KRAS) wurden nachgewiesen. Basierend auf der ROS1-Fusion begann der Patient im Dezember 2017 mit Crizotinib (250 mg zweimal täglich).
Therapieansprechen und Verlauf
Innerhalb eines Monats verbesserten sich die Symptome deutlich. Bildgebung nach vier Monaten zeigte eine partielle Remission (PR) des Primärtumors, der Lymphknoten und der Nebennierenmetastase sowie Rückgang des Pleuragusses [Abbildung 1G–I]. Nach sechs Monaten kam es jedoch zu einer leichten Progression der zerebellären Läsion und erhöhtem CEA. Zur Behandlung der intrakraniellen Progression erfolgten Ganzhirnbestrahlung und Bevacizumab (750 mg alle 3 Wochen). Unter dieser Therapie blieb die Lungenerkrankung stabil, und die Hirnläsionen zeigten eine PR für 13 Monate. Bei erneutem CYFRA 21-1-Anstieg nach 13 Monaten ergab eine ctDNA-Analyse keine Resistenzmutationen (z. B. ROS1 G2032R). Der Patient nahm anschließend an einer Studie mit Lorlatinib (einem ROS1/ALK-TKI der dritten Generation) teil.
Molekulare und therapeutische Implikationen
Die TPM3-ROS1-Fusion aktiviert dauerhaft die ROS1-Kinase, was Zellproliferation und Überleben fördert. TPM3, ein aktinbindendes Protein, könnte die Tumorinvasivität durch Zytoskelettremodellierung steigern. Bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) treten ROS1-Fusionen in 1–2% der Fälle auf (häufigste Variante: CD74-ROS1). Dieser Fall ist der erste Nachweis einer ROS1-Fusion beim SpCC, was das molekulare Spektrum dieser seltenen Entität erweitert.
Crizotinib zeigt bei ROS1-rearrangiertem NSCLC eine Ansprechrate von 72% und ein medianes progressionsfreies Überleben (mPFS) von 19,2 Monaten. Das anhaltende Ansprechen in diesem Fall unterstreicht die Wirksamkeit von Crizotinib bei ROS1-positivem SpCC. Die intrakranielle Progression – bedingt durch die geringe Blut-Hirn-Schranken-Gängigkeit von Crizotinib – verdeutlicht jedoch die Notwendigkeit begleitender Therapien wie Bestrahlung oder TKIs mit besserer ZNS-Penetration.
Resistenzmechanismen und Zukunftsperspektiven
Resistenzentwicklung unter Crizotinib beruht häufig auf Kinasedomänenmutationen (z. B. G2032R) oder alternativen Signalwegen. Das Fehlen von Resistenzmutationen in der ctDNA deutet hier auf Tumorheterogenität oder Limitierungen der flüssigbioptischen Detektion hin. Lorlatinib könnte bei Crizotinib-Resistenz wirksam sein, jedoch sind klinische Daten noch limitiert.
Fazit
Dieser Fall unterstreicht die Bedeutung molekularer Profilerstellung bei seltenen Tumoren wie dem SpCC. Der Nachweis der TPM3-ROS1-Fusion ermöglichte eine zielgerichtete Therapie mit Crizotinib, die zu langanhaltender Krankheitskontrolle führte. Die intrakranielle Progression erfordert jedoch kombinierte Ansätze. Zukünftige Studien sollten die Prävalenz von ROS1-Fusionen in sarkomatoiden Karzinomen untersuchen und TKIs der nächsten Generation evaluieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000556