Assoziation von Interleukin-18-Genpolymorphismen mit Takayasu-Arteriitis in einer chinesischen Han-Population
Die Takayasu-Arteriitis (TA) ist eine chronische, nicht-spezifische granulomatöse Vaskulitis, die vorwiegend die Aorta und ihre Hauptäste – einschließlich der Koronar- und Pulmonalarterien – befällt. Diese Erkrankung zeichnet sich durch Heterogenität in Bezug auf ethnische Populationen, geografische Verteilung, Alter und Geschlecht aus. Die Pathogenese der TA ist multifaktoriell und umfasst Autoimmunität, Entzündung, genetische Prädisposition und Umweltfaktoren. Insbesondere genetische Aberrationen spielen eine bedeutende Rolle bei der Entstehung, Progression, Therapieantwort und Prognose der TA. Hierbei wurde das humane Leukozytenantigen (HLA)-Gen eng mit der TA assoziiert.
Interleukin-18 (IL18) ist ein proinflammatorisches Zytokin mit vielfältigen biologischen Funktionen, einschließlich der Regulation von Entzündungs- und Immunreaktionen. IL18 induziert die Produktion von Interferon-gamma durch Monozyten, Makrophagen und natürliche Killerzellen, was die Aktivität der Killerzellen verstärkt und zu einer Dysregulation des Immunsystems beiträgt. Dieses Zytokin ist in die Pathogenese zahlreicher Erkrankungen involviert, darunter chronische Hepatitis B, Asthma, koronare Herzkrankheit, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Morbus Crohn, Multiple Sklerose und Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen.
Das IL18-Gen befindet sich auf Chromosom 11q22.2-22.3 und umfasst sechs Exons. Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) in der Promotorregion des IL18-Gens, insbesondere an den Positionen -607C/A und -137G/C, beeinflussen signifikant die Transkription und Expression von IL18. Diese SNPs wurden mit veränderten Plasmakonzentrationen von IL18 assoziiert, die bei TA-Patienten – insbesondere während der aktiven Krankheitsphase – deutlich erhöht sind.
Trotz der bekannten Rolle von IL18 in Entzündungsprozessen und dessen erhöhten Spiegeln bei TA fehlten bislang Studien zur Korrelation zwischen IL18-Genpolymorphismen und TA. Ziel dieser Studie war es, diese Lücke zu schließen, indem die Assoziation der IL18 -607C/A- und -137G/C-Polymorphismen mit TA in einer chinesischen Han-Population untersucht wurde.
In die Studie wurden 200 TA-Patienten als Fallgruppe und 334 region-, alters- und geschlechtsangepasste gesunde Probanden als Kontrollgruppe eingeschlossen. Die TA-Diagnose erfolgte gemäß den 1990 von dem American College of Rheumatology vorgeschlagenen Kriterien, darunter Erkrankungsbeginn ≤40 Jahre, Claudicatio der Extremitäten, reduzierter Brachialis-Puls, systolischer Blutdruckunterschied >10 mmHg zwischen den Extremitäten, subklavisches oder abdominales Strömungsgeräusch sowie angiografische Nachweise von Stenosen oder Okklusionen der Aorta oder ihrer Hauptäste. Die Krankheitsaktivität wurde anhand der NIH-Kriterien (systemische Symptome, erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, vaskuläre Ischämie/Entzündung und angiografische Merkmale) bewertet.
Die Genotypisierung der IL18 -607C/A- und -137G/C-Polymorphismen erfolgte mittels TaqMan-Sonden. Die Sonden waren mit den Fluoreszenzfarbstoffen VIC und FAM markiert, und die PCR wurde unter Standardbedingungen durchgeführt. Die Genotypfrequenzen wurden auf die Hardy-Weinberg-Gleichgewicht (HWE) getestet. Statistische Analysen umfassten den Mann-Whitney-U-Test, t-Test, Chi-Quadrat-Test und logistische Regression.
Die klinischen Basisparameter zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen TA-Patienten und Kontrollen, außer einer höheren Prävalenz von Hypertonie in der TA-Gruppe. Die Genotypfrequenzen der IL18 -607C/A- und -137G/C-Polymorphismen entsprachen dem HWE in beiden Gruppen.
Für den IL18 -607C/A-Polymorphismus wurden die Allele C und A sowie die Genotypen CC, CA und AA identifiziert. Vor Adjustierung für Risikofaktoren betrugen die rohen Odds Ratios (OR) und 95%-Konfidenzintervalle (KI) unter dominantem, additivem und rezessivem Modell 0,532 (0,406–0,851, P = 0,005), 0,320 (0,568–0,928, P = 0,011) bzw. 0,294 (0,481–1,154, P = 0,188). Nach Adjustierung lagen die adjustierten OR und 95% KI bei 0,533 (0,391–0,880, P = 0,010), 0,266 (0,586–1,002, P = 0,051) bzw. 0,122 (0,552–1,420, P = 0,613). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der -607C/A-Polymorphismus das TA-Risiko senken und somit protektiv wirken könnte.
Für den IL18 -137G/C-Polymorphismus wurden die Allele G und C sowie die Genotypen GG, GC und CC bestimmt. Vor Adjustierung betrugen die rohen OR und 95% KI unter dominantem, additivem und rezessivem Modell 1,658 (1,164–2,361, P = 0,005), 1,554 (1,185–2,039, P = 0,001) bzw. 2,141 (1,150–3,986, P = 0,016). Nach Adjustierung lagen die adjustierten Werte bei 1,571 (1,068–2,311, P = 0,022), 1,467 (1,086–1,980, P = 0,012) bzw. 1,815 (0,901–3,656, P = 0,095). Dies legt nahe, dass der -137G/C-Polymorphismus das TA-Risiko erhöhen könnte.
Die Genotypverteilung zwischen aktiver und inaktiver TA-Phase zeigte für den IL18 -607C/A-Polymorphismus keine signifikanten Unterschiede in den genetischen Modellen. Ebenso ergab sich für den IL18 -137G/C-Polymorphismus keine Assoziation mit der Krankheitsaktivität. Somit scheinen beide Polymorphismen keinen Einfluss auf die TA-Aktivität zu haben.
Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass der IL18 -607C/A-Polymorphismus als protektiver Faktor das TA-Risiko senken könnte, während der -137G/C-Polymorphismus ein Risikofaktor ist. Beide Polymorphismen stehen jedoch nicht mit der Krankheitsaktivität in Zusammenhang. Diese Erkenntnisse tragen zum Verständnis der genetischen Grundlagen der TA bei und unterstreichen die potenzielle Rolle von IL18-Genvarianten in der Pathogenese.
Weitere Studien sind notwendig, um die funktionellen Mechanismen dieser Polymorphismen sowie deren Interaktion mit genetischen und Umweltfaktoren zu erforschen. Darüber hinaus sollten größere multizentrische Studien die Ergebnisse validieren und mögliche Implikationen für Diagnostik, Therapie und Prognose der TA untersuchen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001047