Assoziationen von Insulinresistenz und Betazellfunktion mit abnormalem Lipidprofil bei neu diagnostiziertem Diabetes
Kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) gehören zu den schwerwiegendsten Komplikationen und sind die häufigste Todesursache bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) und Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM). Abnormale Lipidprofile, wie hohe Triglyceridspiegel (TG) und niedriges High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C), sind starke Prädiktoren für CVD bei Diabetikern. Die Zusammenhänge zwischen Insulinresistenz (IR), Betazellfunktion (BCF) und abnormalen Lipidprofilen bei neu diagnostizierten T1DM- und T2DM-Patienten sind jedoch noch unzureichend verstanden. Diese Studie zielt darauf ab, diese Assoziationen anhand einer großen Querschnittserhebung in China zu untersuchen.
Einleitung
Diabetes ist eine chronische Stoffwechselstörung, die durch Hyperglykämie gekennzeichnet ist, die auf einer gestörten Insulinsekretion (Betazelldysfunktion) oder Insulinresistenz (IR) beruht. Sowohl T1DM als auch T2DM sind mit einem erhöhten Risiko für CVD verbunden, das die häufigste Ursache für Morbidität und Mortalität bei Diabetikern darstellt. Abnormale Lipidprofile, einschließlich hoher TG, niedrigem HDL-C und hohem Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C), sind signifikante Risikofaktoren für CVD bei Diabetes. Das Verständnis der biologischen Zusammenhänge zwischen Diabetes und Lipidstörungen ist entscheidend, um die Belastung durch CVD bei Diabetikern zu verringern.
Insulinresistenz und Betazelldysfunktion sind zwei grundlegende Merkmale des Diabetes. Bei T1DM ist die primäre Störung die Betazelldysfunktion, die zu einem Insulinmangel führt. Bei T2DM tragen sowohl IR als auch eine unzureichende Betazellfunktion zur Erkrankung bei. IR ist mit Dyslipidämie verbunden, da sie die TG-Spiegel erhöhen kann, indem sie die Unterdrückung der TG-Lipolyse verringert, und HDL-C reduziert, indem sie die Expression von Apolipoprotein A-I hemmt, das für die HDL-Synthese essenziell ist. Die relativen Beiträge von IR und Betazelldysfunktion zum abnormalen Lipidstoffwechsel bei neu diagnostiziertem Diabetes sind jedoch noch unklar.
Diese Studie untersucht die Assoziationen von IR und BCF mit abnormalen Lipidprofilen bei neu diagnostizierten T1DM- und T2DM-Patienten. Die Ergebnisse könnten Einblicke in frühe Interventionen bieten, die IR und den Lipidstoffwechsel verbessern und somit das CVD-Risiko bei Diabetikern verringern.
Methoden
Studiendesign und Population
Diese Studie war eine landesweite, multizentrische Querschnittserhebung, die in China von April 2015 bis Oktober 2017 durchgeführt wurde. Die Erhebung umfasste 18.976 Teilnehmer mit neu diagnostiziertem Diabetes aus 46 tertiären Krankenhäusern in China. Teilnehmer wurden eingeschlossen, wenn sie 18 Jahre oder älter waren, eine Diabetesdauer von weniger als einem Jahr hatten und nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation von 1999 diagnostiziert wurden. Ausschlusskriterien waren Schwangerschaft, Schwangerschaftsdiabetes, akute Erkrankungen, die den Glukosestoffwechsel beeinflussen, und spezifische Diabetesformen aufgrund anderer Ursachen. Nach dem Ausschluss von Teilnehmern mit fehlenden Daten wurden 15.928 Patienten in die endgültige Analyse einbezogen.
Datenerhebung
Demografische Merkmale, klinische Merkmale und Lebensstilrisikofaktoren wurden mithilfe standardisierter Fragebögen erhoben. Körperliche Messungen, einschließlich Körpergröße, Gewicht, Taillenumfang, Hüftumfang und Blutdruck, wurden nach standardisierten Verfahren durchgeführt. Laboruntersuchungen wurden durchgeführt, um Nüchternplasmaglukose (FPG), Gesamtcholesterin, TG, HDL-C, LDL-C, Hämoglobin A1c (HbA1c) und Nüchtern-C-Peptid-Spiegel zu messen. Postprandiale Blutproben wurden auf 2-Stunden-postprandiale Plasmaglukose (PPG) und C-Peptid-Spiegel nach einer Mahlzeit untersucht. Serum-Glutaminsäure-Decarboxylase-Antikörper (GADA) wurden zur Klassifizierung der Diabetesarten bestimmt.
Klassifizierung von Diabetes
Die Teilnehmer wurden anhand klinischer Merkmale und biochemischer Messungen in T1DM und T2DM eingeteilt. T1DM wurde bei Patienten mit insulinabhängigem Diabetes, einer Neigung zu Ketoazidose oder GADA-Positivität diagnostiziert. T1DM wurde weiter in klassischen T1DM und latenten Autoimmun-Diabetes bei Erwachsenen (LADA) unterteilt. T2DM wurde bei GADA-negativen, insulinunabhängigen Patienten diagnostiziert.
Bewertung von Insulinresistenz und Betazellfunktion
Die Insulinresistenz wurde mithilfe des Homöostase-Modellbewertungsindex für Insulinresistenz (HOMA2-IR) geschätzt, der auf C-Peptid-Spiegeln und Plasmaglukose basiert. Die Betazellfunktion wurde anhand der 2-Stunden-postprandialen C-Peptid-Spiegel geschätzt.
Definition von Dyslipidämie
Dyslipidämie wurde gemäß den Richtlinien der American Diabetes Association (ADA) definiert. Hohe TG wurden als TG >1,7 mmol/L definiert, niedriges HDL-C als HDL-C <1,0 mmol/L bei Männern und <1,3 mmol/L bei Frauen, und hohes LDL-C als LDL-C >2,6 mmol/L.
Statistische Analyse
Kontinuierliche Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median (Interquartilsbereich) ausgedrückt, während kategoriale Variablen als Zahlen (Prozent) dargestellt wurden. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden mit dem Student-t-Test, Mann-Whitney-Test oder Chi-Quadrat-Test verglichen, je nach Eignung. Eine eingeschränkte kubische Spline-Analyse (RCS), die in eine binäre logistische Regression eingebettet war, wurde verwendet, um die Assoziationen von IR und BCF mit abnormalen Lipiden zu untersuchen. Multivariable logistische Regressionsmodelle wurden für Alter, Geschlecht, BMI, HbA1c, systolischen Blutdruck (SBP) und die aktuelle Anwendung von lipidsenkenden, oralen antidiabetischen und Insulinbehandlungen adjustiert.
Ergebnisse
Merkmale der Studienteilnehmer
Das Durchschnittsalter der Teilnehmer betrug 50,3 ± 13,3 Jahre. Patienten mit T1DM waren jünger, schlanker und hatten einen niedrigeren Blutdruck im Vergleich zu denen mit T2DM. Allerdings hatten T1DM-Patienten höhere FPG- und HbA1c-Spiegel. T1DM-Patienten waren weniger insulinresistent und weniger körperlich aktiv oder benötigten seltener lipidsenkende Therapien als T2DM-Patienten.
Assoziationen von Insulinresistenz mit Dyslipidämie
Hohe TG, niedriges HDL-C und hohes LDL-C wurden bei 49,7 %, 47,8 % bzw. 59,2 % der Teilnehmer beobachtet. In der multivariablen Analyse war eine hohe IR mit einem erhöhten Risiko für hohe TG bei T1DM (P für Trend <0,001) und mit erhöhten Risiken für hohe TG und niedriges HDL-C bei T2DM (P für Trend <0,01) verbunden. Bei T1DM stieg das Risiko für hohe TG mit höheren HOMA2-IR-Werten, mit Odds Ratios (ORs) von 4,20 (95 % KI: 2,26–7,90) für HOMA2-IR ≥2 und 2,05 (95 % KI: 1,33–3,13) für HOMA2-IR ≥1–<2 im Vergleich zu HOMA2-IR <1. Bei T2DM war eine hohe IR mit erhöhten Risiken für hohe TG (OR: 2,56, 95 % KI: 2,26–2,91) und niedriges HDL-C (OR: 1,64, 95 % KI: 1,45–1,86) verbunden. Nach Adjustierung für Störfaktoren wurden keine signifikanten Assoziationen zwischen IR und hohem LDL-C bei T1DM oder T2DM gefunden.
Assoziationen von Betazellfunktion mit Dyslipidämie
Eine niedrige BCF, geschätzt durch postprandiale C-Peptid-Spiegel, war nach Adjustierung für potenzielle Störfaktoren nicht mit den Risiken für Dyslipidämie bei T1DM oder T2DM verbunden. Bei T2DM war ein niedriges postprandiales C-Peptid (<1000 pmol/L) in der univariablen Analyse mit einem erhöhten Risiko für hohes LDL-C verbunden (OR: 1,14, 95 % KI: 1,05–1,23), aber diese Assoziation war in der multivariablen Analyse nicht signifikant. Es wurden keine signifikanten Assoziationen zwischen BCF und hohen TG oder niedrigem HDL-C bei T2DM gefunden.
Diskussion
Diese Studie unterstreicht die unterschiedlichen Assoziationen von IR mit Dyslipidämie bei neu diagnostizierten T1DM- und T2DM-Patienten. Eine hohe IR war mit einem erhöhten Risiko für hohe TG bei T1DM und mit erhöhten Risiken für hohe TG und niedriges HDL-C bei T2DM verbunden. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Studien überein, die Assoziationen zwischen IR und Dyslipidämie in verschiedenen Populationen berichteten. Die biologischen Mechanismen, die diesen Assoziationen zugrunde liegen, umfassen die Resistenz von Adipozyten gegenüber Insulin, was zu einer erhöhten Hydrolyse von TG und der Freisetzung von Fettsäuren in die Leber führt, was die Produktion von Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL) stimulieren und zur Hypertriglyceridämie beitragen kann. Zusätzlich kann IR die HDL-C-Spiegel verringern, indem es die Expression von Apolipoprotein A-I reduziert, das für die HDL-Synthese essenziell ist.
Im Gegensatz dazu war die Betazelldysfunktion in dieser Studie nicht signifikant mit Dyslipidämie verbunden. Dies könnte daran liegen, dass T2DM primär durch IR und nicht durch Betazelldysfunktion gekennzeichnet ist und die Prävalenz von Dyslipidämie bei T1DM relativ niedrig ist. Zudem könnte die Insulintherapie Lipidstörungen bei T1DM-Patienten schnell beheben, wodurch die Auswirkungen der Betazelldysfunktion auf den Lipidstoffwechsel maskiert werden.
Klinische Implikationen
Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass frühe Interventionen, die auf IR abzielen, den Lipidstoffwechsel verbessern und das CVD-Risiko bei Diabetikern verringern könnten. Antidiabetika wie Glucagon-like-Peptide-1-Rezeptoragonisten, Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren und Metformin, die die Insulinsensitivität verbessern, könnten insbesondere für T1DM-Patienten mit Adipositas und IR von Vorteil sein. Diese Therapien könnten potenziell die Lipidprofile verbessern und das CVD-Risiko bei Diabetikern verringern.
Limitationen
Diese Studie hat mehrere Einschränkungen. Erstens erlaubt das Querschnittsdesign keine Kausalitätsfeststellung. Zweitens könnte die Anwendung von lipidsenkenden und antidiabetischen Medikamenten die Ergebnisse verfälscht haben, obwohl Anpassungen für diese Faktoren vorgenommen wurden. Drittens könnten neu diagnostizierte Patienten mit schlechter glykämischer Kontrolle niedrigere Serum-C-Peptid- und HOMA2-IR-Spiegel aufweisen, was die Genauigkeit der beobachteten Assoziationen beeinflussen könnte.
Schlussfolgerung
Zusammenfassend ist eine hohe IR mit einem erhöhten Risiko für Dyslipidämie bei neu diagnostizierten T1DM- und T2DM-Patienten verbunden, während die Betazelldysfunktion keine signifikante Rolle zu spielen scheint. Frühe Interventionen, die IR verbessern, könnten den Lipidstoffwechsel begünstigen und das CVD-Risiko bei Diabetikern verringern. Weitere Forschung ist erforderlich, um die langfristigen Auswirkungen von IR und Betazelldysfunktion auf den Lipidstoffwechsel und CVD-Ergebnisse bei Diabetes zu untersuchen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002075