Co-Mutationen im Tumor-Immun-Mikromilieu und Immuntherapie
Das Tumormikromilieu (TME) ist ein komplexes und dynamisches Ökosystem, das eine entscheidende Rolle bei der Krebsprogression und dem Ansprechen auf Therapien spielt. Es umfasst verschiedene Zelltypen, darunter Fibroblasten, Makrophagen, Endothelzellen und Immunzellen. Die Heterogenität des tumorimmunologischen Mikromilieus (TIME) beeinflusst maßgeblich das Ansprechen verschiedener Patienten auf die Immuntherapie. Zu den vielversprechendsten Fortschritten in der Krebsbehandlung gehört der Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs), die auf Signalwege wie den programmierten Zelltod 1 (PD-1)/programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) und das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Protein 4 (CTLA-4) abzielen. Die Ansprechraten auf ICIs bleiben jedoch relativ niedrig, und die prädiktiven Biomarker für die Wirksamkeit der Behandlung sind oft inkonsistent. Dies unterstreicht den dringenden Bedarf an neuen und zuverlässigen Biomarkern, um tumorspezifische Immunantworten zu überwachen, immunbedingte Nebenwirkungen zu minimieren und die klinischen Ergebnisse zu verbessern.
Genomische Veränderungen sind Schlüsseltreiber der Tumorbiologie, des Mikromilieus und der Therapieanfälligkeit, insbesondere bei Lungenkrebs. Co-existierende genomische Veränderungen, oder Co-Mutationen, haben sich als zentrale Determinanten der molekularen und klinischen Heterogenität in onkogengetriebenen Lungenkrebs-Subgruppen herausgestellt. Dieser Artikel konzentriert sich auf die Assoziation von Co-Mutationen mit TIME und Immuntherapie, mit einem besonderen Schwerpunkt auf Lungenkrebs.
Co-Mutationen innerhalb von KRAS-Mutationen in Verbindung mit TIME und Immuntherapie
KRAS-Mutationen sind die häufigsten onkogenen Treiber beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und machen 25 % bis 30 % des Lungenadenokarzinoms (LUAC) aus. Skoulidis et al. identifizierten drei verschiedene Subgruppen von KRAS-mutanten LUAC basierend auf Co-Mutationen: die KL-Subgruppe, charakterisiert durch Co-Mutationen in KRAS und der Serin/Threonin-Kinase 11 (STK11)/Liver Kinase B1 (LKB1); die KP-Subgruppe, gekennzeichnet durch Co-Mutationen in KRAS und dem Tumorsuppressorprotein p53 (TP53); und die KC-Subgruppe, markiert durch die Inaktivierung des cyclinabhängigen Kinase-Inhibitors 2A/B (CDKN2A/B) und die Unterdrückung der Expression von Neurokinin A (NK2) Homeobox 1/Thyroid Transcription Factor 1. Darüber hinaus treten KRAS-Mutationen gemeinsam mit anderen Genmutationen auf, wie z. B. Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1)/nuclear factor erythroid 2-like 2 (NRF2; auch bekannt als NFE2L2), RNA binding motif protein 10, Protein Tyrosine Phosphatase Receptor Type D und SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4 (SMARCA4). Diese Co-Mutationen tragen zur klinischen Heterogenität von KRAS-mutanten NSCLC bei und bieten potenzielle prädiktive Biomarker für das Überleben und die Therapie.
KL: KRAS und STK11/LKB1 Co-Mutationen
Die KL-Subgruppe, charakterisiert durch Co-Mutationen in KRAS und STK11/LKB1, ist mit einem „kalten“ TIME assoziiert. Studien haben gezeigt, dass der Verlust von LKB1 häufiger in Tumoren mit KRAS-Transversionsmutationen auftritt und dass Patienten mit KL-Co-Mutationen ein höheres Risiko für Hirnmetastasen haben. Die Inaktivierung von STK11/LKB1 ist mit einer reduzierten Dichte infiltrierender CD3+, CD4+ und CD8+ T-Lymphozyten, einer niedrigeren PD-L1-Expression in Tumorzellen, verringerten STING (Stimulator of Interferon Genes)-Spiegeln, erhöhter Neutrophilenrekrutierung, T-Zell-Dysfunktion und erhöhter Produktion proinflammatorischer Zytokine verbunden. KL-Tumoren zeigen eine unterdrückte Expression von Immunmarkern wie PD-L1 und CD274-mRNA-Spiegeln. Koyama et al. demonstrierten, dass die Anzahl und Funktion von T-Zellen durch die Depletion von Neutrophilen oder die Blockade des Zytokin-Feedback-Loops mit einem neutralisierenden Anti-IL6-Antikörper in Kras/Lkb1-mutanten Mäusen verbessert werden konnte. Darüber hinaus korrelieren STK11/LKB1-Alterationen negativ mit der PD-L1-Expression bei intermediärem/hohem Tumor-Mutations-Burden (TMB) in LUAC. STK11/LKB1 wird als der häufigste genomische Treiber der primären Resistenz gegen PD-1/PD-L1-Blockade bei KRAS-mutanten LUAC identifiziert, was eine theoretische Grundlage für die Vorhersage der klinischen Wirksamkeit von PD-1-Achsen-Inhibitoren in dieser Subgruppe bietet.
KP: KRAS und TP53 Co-Mutationen
Die KP-Subgruppe, charakterisiert durch Co-Mutationen in KRAS und TP53, ist mit einem immunologisch „heißen“ TIME assoziiert. TP53, das am häufigsten mutierte Gen in Krebs, ist in etwa der Hälfte aller menschlichen Tumoren verändert. Studien haben gezeigt, dass die PD-L1-Positivität in Tumorzellen signifikant mit der aberranten Expression von p53, der PD-L1-Positivität in tumorinfiltrierenden Immunzellen und einem höheren Krankheitsstadium bei LUAC-Patienten korreliert. KP-LUACs zeigen erhöhte Interferon-gamma (IFN-g)-, PD-L1-, PD-1- und CTLA-4-Spiegel sowie erhöhte Dichten infiltrierender CD3+, CD8+ und CD45RO+ T-Lymphozyten. Im Vergleich zur KL-Subgruppe zeigen KP-Tumoren höhere PD-L1- und CD274-Expressionen. Skoulidis et al. bestätigten die Anreicherung somatischer Mutationen, Entzündungen, aktivierter antitumoraler Immunität und Immuntoleranz/-flucht in der KP-Subgruppe. Patienten mit KP-Co-Mutationen, die mit Pembrolizumab behandelt wurden, zeigten ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) und einen dauerhaften klinischen Nutzen, was darauf hindeutet, dass ICIs wirksame therapeutische Strategien für KP-Tumoren sein könnten. Es sind jedoch weitere klinische Studien, insbesondere multizentrische prospektive randomisierte kontrollierte Studien, erforderlich, um diese Ergebnisse zu validieren.
KC: KRAS-Mutation und CDKN2A/B-Inaktivierung
Die KC-Subgruppe, charakterisiert durch KRAS-Mutationen und CDKN2A/B-Inaktivierung, zeigt ein gemischtes Immunsystemengagement mit moderater CD274-mRNA-Expression im Vergleich zu KP- oder KL-Tumoren. Bei metastasiertem KRAS-mutanten NSCLC machen somatische genomische Alterationen in CDKN2A und CDKN2B etwa 20 % bzw. 12 % aus. Der Verlust von CDKN2A/B beschleunigt die mutant-Kras-getriebene Lungentumorigenese und Metastasierung in genetisch modifizierten Mausmodellen und verringert das Gesamtüberleben (OS) bei KRAS-mutanten LUAC-Patienten. Studien haben gezeigt, dass die Deletionsregion von 9p21.3 (CDKN2A/B) zu den am häufigsten identifizierten Regionen in Gliomen mit hoher immunzytolytischer Aktivität gehört, was auf ein komplexes und starkes Immunantwortsystem hinweist. Diese Befunde deuten darauf hin, dass KC-Tumoren dazu beitragen könnten, die klinische Wirksamkeit von ICIs vorherzusagen, aber es sind weitere klinische Daten erforderlich, um diese Korrelationen zu validieren.
KRAS, STK11/LKB1 und KEAP1 Co-Mutationen
Co-Mutationen von KRAS und KEAP1 sind mit einem verringerten OS ab dem Beginn der ICI-Behandlung bei NSCLC-Patienten assoziiert. KL-Tumoren haben hohe Raten von KEAP1-Mutationsinaktivierung, die, wenn sie gemeinsam mit zusätzlichen KEAP1-Mutationen auftreten, eine niedrige intratumorale Dichte infiltrierender T- und B-Lymphozyten, eine verringerte PD-L1-Expression in Tumorzellen und reduzierte STING-Spiegel aufweisen. KEAP1 kodiert ein Adapterprotein, das die NRF2-vermittelte Transkription negativ reguliert und die STING-Expression über posttranskriptionale Regulation weiter reduziert.
Andere Co-existierende Genomische Ereignisse in Verbindung mit TIME und Immuntherapie
ALK-Rezeptor-Tyrosinkinase (ALK) und TP53 Co-Mutationen
ALK- und TP53-Co-Mutationen sagen ein ungünstiges Ergebnis der systemischen Therapie bei NSCLC voraus. Die PD-L1-Positivität ist signifikant mit dem TP53-Mutationsstatus bei ALK-positiven Patienten assoziiert, was darauf hindeutet, dass ALK- und TP53-Co-Mutationen die klinische Wirksamkeit von ICIs positiv beeinflussen könnten. Diese Ergebnisse basieren jedoch auf einer begrenzten klinischen Stichprobe, und größere Studien sind erforderlich, um diese Assoziationen zu bestätigen.
Epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) und Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) Co-Mutationen
EGFR- und MAPK-Co-Mutationen sind mit einem höheren TMB und PD-L1-Spiegeln im Vergleich zu anderen EGFR-Co-Mutationsmustern und EGFR-Einzelmutationspatienten assoziiert. Diese Subgruppe zeigt ein günstiges TIME, charakterisiert durch hochregulierte T-Zellen, B-Zellen und Fc-gamma-Rezeptor-vermittelte Phagozytose. L858R-Mutationen werden häufiger mit höherem TMB im Vergleich zu Exon-19-Deletionen in EGFR-Co-Mutationen gefunden. Obwohl die meisten ICI-Studien Patienten mit EGFR-Mutationen ausschließen, könnten LUAC mit EGFR- und MAPK-Co-Mutationen von einer ICI-Behandlung profitieren. Weitere klinische Studien sind erforderlich, um diese Befunde und die zugrunde liegenden Mechanismen zu bestätigen.
KEAP1-getriebene Co-Mutationen
LUAC-Patienten mit Co-Mutationen in KEAP1 und Polybromo 1 (PBRM1), SMARCA4 oder STK11 zeigen einen höheren TMB und eine distinkte immunogenomische Landschaft des T-Zell-Rezeptor-Repertoires, T-Helferzell-Signaturen, Kern-Immunsignaturen und immunmodulatorische Gene im Vergleich zu Wildtyp-Gruppen. KEAP1-getriebene Co-Mutationen sprechen jedoch wahrscheinlich nicht auf die Immuntherapie an und sind mit schlechteren Überlebensergebnissen assoziiert. Diese Co-Mutationen sind mit immunologisch „heißen“ Tumoren verbunden, sind jedoch resistent gegen die Immuntherapie, möglicherweise aufgrund des komplexen TIME und der Tumorheterogenität.
Einfluss von Immunoediting auf Co-Mutationen
Immunoediting, der Prozess, durch den das Immunsystem das Mutationsprofil von Tumoren formt, spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Co-Mutationen. Antigene onkogene Mutationen können durch Immunüberwachung in den frühen Stadien der Tumorentwicklung eliminiert werden, wie in Mausmodellen gezeigt wurde. Immunodefekte Mäuse sind anfälliger für Krebs mit immunogenen Tumorzellen im Vergleich zu immunkompetenten Mäusen. Lymphozyten und IFN-g beschränken die Tumorimmunogenität und die spontane Tumorbildung. Eine reduzierte Expression oder Präsentation von Tumorantigenen auf dem Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse I (MHC-I) ermöglicht es primären Sarkomen, dem Angriff von T-Lymphozyten zu entkommen. Ein „kaltes“ TIME lockert wahrscheinlich die Immunselektion, was zu einem vielfältigeren Spektrum von Co-Mutationen führt. Neuere Studien haben gezeigt, dass MHC-I-Genotyp-basiertes Immunoediting das Mutationsprofil während der Tumorbildung formt und dass ein individueller MHC-I-Genotyp-basierter Score onkogene Mutationen vorhersagen kann. Dieser Immunoediting-Prozess könnte die Muster von Co-Mutationen beeinflussen, was weiterer Validierung bedarf.
Schlussfolgerungen
Dieser Artikel fasst die Rolle von Co-Mutationen in TIME und Immuntherapie zusammen. Die Subgruppen von KRAS-Mutationen, einschließlich ALK- und TP53-Co-Mutationen, EGFR- und MAPK-Co-Mutationen und KEAP1-getriebene Co-Mutationen, zeigen molekulare und biologische Diversität, was die unterschiedlichen TIME und therapeutischen Wirksamkeiten der Immuntherapie erklärt. Immunoediting beeinflusst auch die Muster von Co-Mutationen bei Lungenkrebs. Diese Schlussfolgerungen müssen jedoch durch multizentrische und prospektive klinische Studien weiter bestätigt werden. Im Zeitalter der Präzisionsmedizin könnten Co-Mutationen dazu beitragen, Untergruppen von Patienten zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten von der Immuntherapie profitieren, und den Weg für personalisierte immunbasierte Therapien ebnen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001455