Diätetische Aufnahme und Serumspiegel von Kupfer und Zink sowie das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms: Eine gematchte Fall-Kontroll-Studie
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC), die häufigste Form von primärem Leberkrebs, bleibt eine erhebliche globale Gesundheitsbelastung. Im Jahr 2020 rangierte Leberkrebs als die siebthäufigste diagnostizierte Krebsart und die zweithäufigste Todesursache durch Krebs weltweit, wobei China fast die Hälfte dieser Fälle ausmachte. Das HCC ist hochgradig malign mit einer Fünfjahresüberlebensrate zwischen 5 % und 30 %, was den dringenden Bedarf an präventiven Strategien unterstreicht. Diätetische Faktoren als modifizierbare Lebensstilelemente haben sich als entscheidende Ansatzpunkte zur Risikoreduktion herausgestellt. Dabei stehen Kupfer (Cu) und Zink (Zn), essentielle Spurenminerale mit antioxidativen, immunmodulatorischen und stoffwechselregulierenden Funktionen, im Fokus aufgrund ihrer potenziellen Rolle in der Karzinogenese. Diese gematchte Fall-Kontroll-Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen diätetischer Aufnahme, Serumspiegeln von Kupfer und Zink sowie dem HCC-Risiko und liefert neue Erkenntnisse zur präventiven Ernährung.
Studiendesign und Population
Die Studie verwendete ein 1:1-gematchtes Fall-Kontroll-Design mit 434 HCC-Fällen und gesunden Kontrollen. Die Fälle wurden aus der Guangdong Liver Cancer Cohort (GLCC) rekrutiert, einer prospektiven Studie mit neu diagnostizierten HCC-Patienten, während Kontrollen aus der Guangzhou Nutrition and Health Study (GNHS), einer bevölkerungsbasierten Kohorte, stammten. Die Teilnehmer wurden nach Geschlecht und Alter (±1 Jahr) gematcht, wobei Männer 83,2 % der Kohorte ausmachten. Ausschlusskriterien umfassten schwere chronische Erkrankungen, kürzliche Ernährungsumstellungen oder vorherige Krebstherapien. Die ethische Genehmigung wurde eingeholt, und alle Teilnehmer gaben eine informierte Einwilligung.
Diätetische und serologische Bewertungen
Die diätetische Aufnahme von Kupfer und Zink wurde mittels eines validierten 79-Punkte-Lebensmittelfrequenzfragebogens (FFQ) erfasst, der die übliche Aufnahme im vorherigen Jahr abbildete. Die Nährstoffaufnahme wurde anhand der China Food Composition Table 2009 berechnet und um die Gesamtenergieaufnahme adjustiert. Die Serumspiegel von Kupfer und Zink wurden mittels induktiv gekoppelter Plasma-Massenspektrometrie (ICP-MS) quantifiziert, wobei Qualitätskontrollen die Messgenauigkeit sicherstellten. Das Kupfer-Zink-Verhältnis (Cu/Zn) wurde durch Division der Serum- bzw. diätetischen Kupfer- durch Zinkwerte ermittelt.
Statistische Analyse
Bedingte logistische Regressionsmodelle schätzten Odds Ratios (ORs) und 95 %-Konfidenzintervalle (KIs) für das HCC-Risiko pro Standardabweichung (SD) bei Kupfer- und Zinkwerten. Drei Modelle kamen zum Einsatz: Modell 1 adjustierte für Alter und Energieaufnahme; Modell 2 fügte BMI, Rauchen, Alkoholkonsum und Ernährungsqualität (HEI-2015-Score) hinzu; Modell 3 adjustierte zusätzlich für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Fettlebererkrankung und Diabetes. Stratifizierte Analysen untersuchten Interaktionen nach Geschlecht, Alter und anderen Risikofaktoren.
Hauptbefunde
Baseline-Charakteristika
HCC-Fälle wiesen höhere Raten von Rauchen (61,1 % vs. 24,7 %), Alkoholkonsum (41,7 % vs. 15,4 %), HBsAg-Positivität (84,8 % vs. 11,8 %) und Fettleberanamnese (21,9 % vs. 12,0 %) auf als Kontrollen. Die Ernährungsqualität war bei Fällen geringer (HEI-2015-Score: 55,5 vs. 65,1). Keine signifikanten Unterschiede zeigten sich bei BMI, Gesamtenergieaufnahme oder Diabetesprävalenz.
Diätetische Aufnahme von Kupfer und Zink
Die diätetische Zinkaufnahme war invers mit dem HCC-Risiko assoziiert. Nach vollständiger Adjustierung reduzierte jede SD-Steigerung der Zinkaufnahme (1,81 mg/Tag) das HCC-Risiko um 35 % (OR = 0,65, 95 %-KI: 0,44–0,96, PTrend = 0,029). Teilnehmer im höchsten Tertil der Zinkaufnahme hatten ein 74 % geringeres Risiko im Vergleich zum niedrigsten Tertil (OR = 0,26, 95 %-KI: 0,08–0,81). Diätetische Kupferaufnahme und das diätetische Cu/Zn-Verhältnis zeigten keine signifikanten Assoziationen nach multivariabler Adjustierung.
Serumspiegel von Kupfer und Zink
Serumzink wies einen stark protektiven Effekt auf. Jede SD-Steigerung (404 µg/L) senkte das HCC-Risiko um 89 % (OR = 0,11, 95 %-KI: 0,04–0,30, PTrend <0,001), wobei das höchste Tertil mit einer 98 %igen Risikoreduktion verbunden war (OR = 0,02, 95 %-KI: 0,002–0,13). Im Gegensatz dazu korrelierte Serumkupfer positiv mit dem HCC-Risiko (OR pro SD [122 µg/L] = 2,05, 95 %-KI: 1,39–3,03, PTrend = 0,020). Das Serum-Cu/Zn-Verhältnis zeigte den stärksten Risikoanstieg: Jede SD-Steigerung (0,21) war mit einem sechsfach erhöhten HCC-Risiko verbunden (OR = 6,53, 95 %-KI: 2,52–16,92, PTrend <0,001).
Geschlechtsspezifische Analysen
Die inverse Assoziation zwischen Zink und HCC-Risiko war geschlechtsspezifisch. Bei Männern reduzierten höhere diätetische Zinkaufnahme (OR = 0,54, 95 %-KI: 0,32–0,92, PTrend = 0,038) und Serumzinkspiegel (OR = 0,06, 95 %-KI: 0,01–0,29, PTrend <0,001) das HCC-Risiko signifikant, während bei Frauen keine Assoziationen beobachtet wurden (PInteraktion = 0,041 bzw. 0,010). Serumkupfer und Cu/Zn-Verhältnis unterschieden sich nicht nach Geschlecht oder anderen Risikofaktoren wie Alter oder HBsAg-Status.
Mechanistische Einblicke
Die protektive Rolle von Zink könnte auf dessen antioxidative und immunmodulatorische Funktionen zurückgehen. Als Kofaktor der Kupfer-Zink-Superoxiddismutase (Cu/Zn-SOD) mildert Zink oxidativen Stress, einen Schlüsselfaktor der Karzinogenese. Zink unterstützt zudem DNA-Reparatur, p53-Tumorsuppressoraktivität und Immunzellfunktion. Der positive Zusammenhang von Kupfer mit dem HCC-Risiko reflektiert wahrscheinlich hepatische Dysfunktion statt direkter Kanzerogenität. Leberschäden bei HCC könnten Kupfer aus Geweben ins Serum umverteilen, was zirkulierende Spiegel erhöht. Das starke Risiko durch das Cu/Zn-Verhältnis unterstreicht die Bedeutung adäquater Zinkversorgung zur Kompensation kupferbedingter oxidativer Schäden.
Methodische Stärken und Limitationen
Zu den Stärken zählen simultane diätetische und serologische Biomessungen, rigoroses Matching und Adjustierung für Hauptkonfounder. Reverse Kausalität kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, da diätetische Daten und Serumproben bei Fällen postdiagnostisch erhoben wurden. Einzelmessungen spiegeln möglicherweise keine langfristige Nährstoffzufuhr wider, und Residualkonfundierung durch ungemessene Faktoren (z. B. Hepatitis-C-Virus) ist möglich. Die Dominanz männlicher Teilnehmer begrenzt die Generalisierbarkeit auf Frauen.
Fazit
Diese Studie liefert robuste Evidenz, dass höhere Zinkaufnahme und Serumspiegel mit reduziertem HCC-Risiko assoziiert sind, insbesondere bei Männern. Serumkupfer und das Cu/Zn-Verhältnis könnten eher Biomarker hepatischer Dysfunktion als unabhängige Risikofaktoren sein. Die Förderung zinkreicher Diäten oder Supplementierung könnte eine praktikable Strategie zur HCC-Prävention in Hochrisikopopulationen darstellen. Prospektive Studien und klinische Trials sind erforderlich, um Kausalität zu bestätigen und Ernährungsempfehlungen zu präzisieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002761