Die Blockade des Tumornekrosefaktors ebnete den Weg für zielgerichtete Therapien bei entzündlichen Erkrankungen
Der Tumornekrosefaktor (TNF) hat sich als zentraler Ansatzpunkt in der Behandlung entzündlicher Erkrankungen etabliert, vor allem aufgrund des Erfolgs seiner Antagonisten bei Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis (RA), Morbus Crohn (MC) und ankylosierender Spondylitis (AS). Die Entdeckung von TNF geht auf das Jahr 1975 zurück, als Lloyd Old und Kollegen eine Substanz im Serum von Mäusen identifizierten, die in experimentellen Modellen Tumornekrose verursachte. Diese Substanz wurde später als TNF bezeichnet. Obwohl zunächst sein Potenzial in der Krebstherapie untersucht wurde, trat seine Rolle in Entzündungsprozessen bald in den Vordergrund. Das TNF-kodierende Gen wurde kloniert und als identisch mit Cachectin erkannt, einem Molekül, das mit Kachexie bei Krebspatienten assoziiert ist. TNF erwies sich als potentes inflammatorisches Zytokin, das eine breite Palette entzündlicher Prozesse vermittelt.
Das therapeutische Potenzial von TNF wurde zunächst im Kontext von Sepsis und septischem Schock untersucht. Frühe klinische Studien mit TNF-Inhibitoren (TNFi) in diesen Indikationen blieben jedoch enttäuschend. Trotz dieses Rückschlags wurde die Bedeutung von TNF bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie RA und MC deutlich. TNF wurde in hohen Konzentrationen im Synovialgewebe von RA-Patienten und in der Submukosa von MC-Patienten nachgewiesen. Diese Erkenntnis führte zur Entwicklung von TNFi als gezielte Therapie. Die ersten TNFi, Infliximab und Etanercept, wurden zunächst in Sepsis-Studien getestet, fanden ihren Erfolg jedoch später in der Behandlung von RA und MC.
TNFi sind heute ein fester Bestandteil der Therapie verschiedener entzündlicher Erkrankungen. Fünf TNFi – Infliximab, Golimumab, Adalimumab, Certolizumab Pegol und Etanercept – sowie deren Biosimilars werden klinisch breit eingesetzt. Diese Substanzen zeigen sowohl in Studien als auch in der Praxis eine hohe Wirksamkeit, verbessern die Patientenprognose signifikant und reduzieren den Bedarf an chirurgischen Eingriffen, beispielsweise bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED). TNFi wirken auch effektiv gegen extraintestinale Manifestationen von CED.
Der Wirkmechanismus von TNFi beruht auf der Neutralisation von löslichem und transmembranösem TNF. Etanercept, ein Fusionsprotein aus der extrazellulären Domäne des TNF-Rezeptors Typ 2 und dem Fc-Fragment von humanem IgG1, bindet zudem Lymphotoxin (LT) und blockiert dessen Aktivität. Andere TNFi wie Infliximab und Adalimumab sind monoklonale Antikörper, die spezifisch TNF targetieren. Diese können antikörpervermittelte und komplementvermittelte Zytotoxizität in Zellen mit transmembranösem TNF induzieren. Rückwärtssignale über transmembranöses TNF könnten ebenfalls zur Eliminierung TNF-produzierender Zellen beitragen. Trotz ähnlicher Wirkprofile beeinflussen Unterschiede im Mechanismus die Effektivität bei bestimmten Erkrankungen. So ist Etanercept bei CED oder nicht-infektiver Uveitis wirkungslos, während andere TNFi hier effektiv sind.
Der Erfolg von TNFi in der RA- und MC-Therapie inspirierte ihren Einsatz bei AS und Spondyloarthritis (SpA). TNF ist in den Sakroiliakalgelenken von AS-Patienten hochreguliert, was auf eine pathogene Rolle hinweist. Die erste randomisierte kontrollierte Studie mit Infliximab bei SpA-Patienten erfolgte 2000 nach vielversprechenden offenen Studien. Bereits zwei Wochen nach der ersten Dosis zeigten sich klinische Verbesserungen und reduzierte CRP-Werte. Folgestudien bestätigten die Wirksamkeit von TNFi bei AS und SpA, insbesondere ihren protektiven Effekt gegen Neo-Ossifikation unter Langzeittherapie. Strukturerhaltende Effekte sind bei Patienten mit über vierjähriger kontinuierlicher Therapie besonders ausgeprägt.
Der therapeutische Erfolg von TNFi setzte Maßstäbe für die Entwicklung weiterer zielgerichteter Therapien. Interleukin-17 (IL-17)-Inhibitoren (IL-17i) wurden als zweite Klasse biologischer Therapeutika entwickelt. Während IL-17i bei RA weniger wirksam sind als TNFi, zeigen sie hohe Effektivität bei Psoriasis und SpA. Antikörper gegen IL-17A oder dual-spezifische Antikörper gegen IL-17A/F übertreffen Placebo bei SpA-Patienten, einschließlich TNFi-Versagern. Beobachtungsstudien deuten an, dass TNFi-Versager ähnlich auf IL-17i und alternative TNFi ansprechen, was einen Wechsel zwischen diesen Therapien als Strategie nahelegt. Vergleichsstudien sind jedoch notwendig, um die Überlegenheit von TNFi gegenüber IL-17i zu klären.
Die Langzeiteffekte von IL-17i auf die Neo-Ossifikation bei SpA bleiben unklar, da Syndesmophyten langsam entstehen. Enthesitis, eine häufige Komorbidität bei SpA, rückt als Therapieziel zunehmend in den Fokus. IL-17i zeigen Wirksamkeit gegen Enthesitis, insbesondere bei Psoriasisarthritis. Interessanterweise übertrifft Ustekinumab, ein Antikörper gegen die gemeinsame Untereinheit von IL-12/IL-23, TNFi in der Behandlung peripherer Enthesitis, ist jedoch bei axialer SpA unwirksam.
TNFi dienen auch als Referenz für die Bewertung anderer Therapien wie Januskinase (JAK)-Inhibitoren. Die TNF-Blockade etablierte ein Modell für zielgerichtete Therapien und bleibt der Goldstandard. Neue Substanzen werden hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit stets an TNFi gemessen.
Zusammenfassend revolutionierten TNFi die Behandlung entzündlicher Erkrankungen durch ihre gezielte Wirkung. Ihr Erfolg ebnete den Weg für weitere biologische Therapeutika wie IL-17i und JAK-Inhibitoren. Die Erforschung synergistischer Effekte zwischen TNFi und anderen Therapien bleibt ein spannendes Feld. Die fortlaufende Entwicklung zielgerichteter Therapien verspricht weitere Fortschritte in der Patientenversorgung.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001846