Disseminierte Infektion mit nicht-tuberkulösen Mykobakterien bei Patienten mit humanem Immundefizienzvirus
Infektionen mit nicht-tuberkulösen Mykobakterien (NTM) können sowohl immunkompetente als auch immungeschwächte Personen betreffen. Disseminierte NTM-Infektionen treten jedoch überwiegend bei immunsupprimierten Patienten auf, beispielsweise bei Langzeitanwendung von Immunsuppressiva oder bei HIV-Infizierten, insbesondere wenn die CD4+-T-Lymphozytenzahl unter 50 Zellen/mm³ sinkt. Disseminierte NTM-Infektionen gelten als lebensbedrohliche AIDS-definierende opportunistische Infektionen mit hoher Mortalität in dieser Population.
Die Inzidenz der disseminierten Erkrankung durch Mycobacterium avium-Komplex (MAC) liegt bei 20–40 % unter HIV-Infizierten mit fortgeschrittener Immunsuppression, die keine effektive antiretrovirale Therapie (ART) oder Chemoprophylaxe erhalten. In der ART-Ära wurden in einer US-Studie 37 Fälle disseminierter NTM (DNTM) unter 7.349 Patienten identifiziert, mit einer medianen jährlichen Inzidenz von 110 Fällen pro 100.000 HIV-Personenjahre. Die höchste Inzidenz (5.300/100.000 Personenjahre zwischen 2007–2012) zeigte sich bei Patienten mit CD4+-T-Lymphozyten <50 Zellen/mm³. Insgesamt betrug die Prävalenz von NTM-Spezies bei HIV-Patienten 49 %.
Risikofaktoren für DNTM-Infektionen sind weitgehend unklar. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die angeborene Immunität gegen Mykobakterien auf dem Interleukin-12- und Interferon-gamma(IFN-γ)-Signalweg beruht, der myeloische (Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen) mit lymphoiden Zellen (T-Zellen, natürliche Killerzellen) verbindet. Bisher wurden sieben autosomal-dominante Mutationen (in IL12B, IL12RB1, ISG15, IFNGR1, IFNGR2, STAT1, IRF8) und zwei X-chromosomale Mutationen (in IKBKG, CYBB) beschrieben, die eine Prädisposition für DNTM bedingen. Diese genetischen Defekte manifestieren sich oft bereits im Kindesalter.
Die Behandlung der DNTM als AIDS-definierende Erkrankung umfasst die Optimierung der Immunfunktion und langfristige, spezifisch abgestimmte antimykobakterielle Therapie. Therapieversagen ist häufig, bedingt durch intrinsische oder erworbene Resistenzen der NTM sowie Nebenwirkungen von Kombinationstherapien.
Trotz komplexer Pathogenese und schwieriger Behandlung besteht erhebliches Verbesserungspotenzial. Die Therapie von AIDS mit DNTM erfordert eine Kombination aus ART und langfristiger Antibiotikagabe. Laut aktualisierten Richtlinien des US-Gesundheitsministeriums sollte die ART unverzüglich nach MAC-Diagnose begonnen werden, idealerweise parallel zur antimykobakteriellen Therapie. Eine frühe ART reduziert das Risiko opportunistischer Infektionen und verbessert das Ansprechen auf die Therapie bei fortgeschrittener Immunsuppression. Bei bestehender ART muss diese unter Berücksichtigung von Arzneimittelinteraktionen fortgeführt werden. Ohne Immunrekonstitution ist eine dauerhafte antimykobakterielle Behandlung erforderlich.
Neue Therapieansätze werden erforscht:
- Auster et al. entwickelten ein Protokoll zur Beschleunigung von in vitro-Wachstumsassays für M. avium und M. intracellulare.
- Sharma et al. etablierten eine Duplex-PCR zur Differenzierung von DMAC und MTB-Infektionen anhand von KatG-Genvarianten.
- Bonfield et al. untersuchten mesenchymale Stammzellen (hMSCs) mit antimikrobieller und antiinflammatorischer Wirkung in in vivo-Modellen.
- Sharma et al. demonstrierten, dass Trehalose HIV-Antigen-Level und mykobakterielles Überleben reduziert.
Eine Studie zeigte, dass Lymphozyten von Patienten mit MAC-assoziierter Lungenerkrankung (MAC-LD) eine verminderte IFN-γ-Produktion und erhöhte Apoptoseneigung aufweisen, korrelierend mit erhöhter PD-1-Expression. Die partielle Blockade des PD-1-Signalwegs verbesserte die IFN-γ-Sekretion. Die Rolle dieses Ansatzes bei DNTM muss noch geklärt werden.
Wirtsgerichtete Therapien (HDT) bieten Vorteile gegenüber konventionellen Antibiotika: Sie wirken gegen resistente und ruhende Erreger, verursachen kaum Resistenzen und können Antibiotika synergistisch unterstützen. Potenzielle HDT-Ansätze umfassen:
- mTOR-Inhibitoren
- Anti-PD-1/PD-L1-Therapie
- IFN-γ-Supplementierung
- TNF-α-Inhibition
- Statine (Autophagie-Induktion)
- Metformin (AMPK-Aktivierung)
- Thioridazin (Makrophagenaktivierung)
Neue Wirkstoffe wie Oxazolidinone (Linezolid, Tedizolid), inhalatives Stickstoffmonoxid, liposomales Amikacin, Bedaquilin und β-Laktamase-Inhibitor-Kombinationen zeigen vielversprechende Aktivität gegen NTM. Inhalative Applikation könnte die Toxizität verringern. Clofazimin wirkt synergistisch mit Amikacin gegen MAC und M. abscessus und verhindert das Wiederwachstum nach Clarithromycin-Exposition.
Präklinische Daten zu einem Subunit-Impfstoff (ID91/GLA-SE) zeigen Schutz vor M. avium in Mausmodellen, was Impfstrategien zukünftig relevant machen könnte.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001820