Dysbiose der oralen und Darmmikrobiota und ihre Assoziation mit Metaboliten bei Patienten mit unterschiedlichen Graden der Koronararterienstenose
Die koronare Herzkrankheit (KHK) ist weltweit eine führende Ursache für Morbidität und Mortalität. Sie entsteht durch die Akkumulation atherosklerotischer Plaques in den Koronararterien, die zu Stenosen oder Verschlüssen führen, was myokardiale Ischämie, Hypoxie oder Nekrose zur Folge hat. Aktuelle Studien weisen auf eine entscheidende Rolle von Veränderungen der oralen und Darmmikrobiota in der Pathogenese der koronaren Atherosklerose (CAS) hin. Eine Dysbiose, also ein mikrobielles Ungleichgewicht, löst oxidativen Stress, Entzündungsreaktionen und metabolische Störungen aus und initiiert so den atherosklerotischen Prozess. Dennoch fehlt ein systematisches Verständnis der Unterschiede in mikrobiellen und metabolomischen Profilen bei CAS-Patienten mit variierenden Stenosegraden. Diese Studie zielt darauf ab, diese Unterschiede zu charakterisieren und ihre Implikationen für frühe Diagnostik und gezielte Therapien zu erforschen.
Studiendesign und Methodik
An der Studie nahmen 63 CAS-Patienten und 31 Kontrollpersonen teil. Die Teilnehmer wurden basierend auf dem Stenosegrad in drei Gruppen eingeteilt: die Gruppe mit minimaler/milder Stenose (MMCS; n = 33; Stenose <50 % in mindestens einem Koronarsegment), die Gruppe mit moderater/schwerer Stenose (MSCS; n = 30; Stenose >50 %) und die Kontrollgruppe (n = 31; negative Koronar-CT- oder Angiografie-Befunde). Blutproben wurden am ersten Hospitalisierungstag entnommen, und eine ungezielte Metabolomik-Analyse mittels LC-MS/MS durchgeführt. Aus oralen und fäkalen Proben wurde genomische DNA extrahiert, und die V3–V4-Region der bakteriellen 16S-rRNA amplifiziert. Rohdaten wurden qualitativ analysiert, und ein Multi-Omics-Ansatz eingesetzt, um die kooperative Regulation von Metaboliten durch orale und Darmmikrobiota zu untersuchen. Statistische Analysen umfassten den Wilcoxon-Rangsummentest, ANOVA und paarweise Vergleiche (Signifikanzniveau: P <0,05).
Analyse der oralen und Darmmikrobiom-Communities
Die Alpha-Diversität (Artengleichheit und -vielfalt) der oralen Mikrobiota zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Beta-Diversität (gewichtete Unifrac-Distanz) unterschied sich jedoch signifikant zwischen MMCS- bzw. MSCS-Gruppe und Kontrollen (P <0,001). Für die Darmmikrobiota war die Alpha-Diversität (sobs-Index) in der Kontrollgruppe am höchsten und unterschied sich signifikant von MMCS (P = 0,041) und MSCS (P = 0,005). Die Beta-Diversität der Darmmikrobiota wies ebenfalls signifikante Unterschiede zwischen allen Gruppen auf (P <0,001).
Unterschiede in der Häufigkeit mikrobieller Gattungen
Mittels Wilcoxon-Test und LEfSe-Analyse wurden differenziell abundante Gattungen identifiziert. In Speichelproben der MMCS-Gruppe war Mobiluncus signifikant erhöht und Tessaracoccus reduziert (P <0,05). In der MSCS-Gruppe zeigte sich ein Anstieg von Howardella, während die Ordnungen Cardiobacteriales und Burkholderiales sowie die Gattungen Cardiobacterium und Lautropia reduziert waren. In Stuhlproben der MMCS-Gruppe war Fusicatenibacter erhöht, während Olsenella, Anaerococcus und Intestinibacter reduziert waren. Bei MSCS-Patienten waren Desulfovibrio, Moraxella und Actinomyces angereichert, Ilumatobacter, Aeromonas, Litorilinea und Loktanella dagegen vermindert.
Metabolomische Profilierung und Biomarkeridentifikation
OPLS-DA-Modelle offenbarten deutliche metabolische Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollen. In der MMCS-Gruppe wurden 64, in der MSCS-Gruppe 170 differenzielle Metaboliten identifiziert (Kriterien: VIP ≥1, FC ≥1,2 oder ≤0,83, P <0,05). ROC-Analysen identifizierten verrucarol, 3-Hydroxytetradekandisäure (3-HA) und Geranylaceton als prädiktive Biomarker für MMCS. Für MSCS waren Glucuronsäure-3,6-lacton, 3-HA, 1-Oleoyl-rac-glycerol und Athamantin aussagekräftig.
Entzündungs- und Stoffwechselwege
Entzündungen spielen eine Schlüsselrolle in der CAS-Pathogenese. Der klinische Attachment-Level (CAL; ein Marker für parodontale Gesundheit) war bei MMCS erhöht und stieg bei MSCS weiter an. Die proinflammatorische Zytokin IL-6 und 3-HA (assoziiert mit Fettsäurestoffwechselstörungen) waren in beiden Patientengruppen erhöht. Docosahexaensäure (DHA; antiinflammatorisch) war nur bei MSCS reduziert, während N-Arachidonoyl-Dopamin (N-ADA; entzündungshemmend) in beiden Gruppen erniedrigt war.
Korrelationsanalysen
Spearman-Korrelationen zeigten Zusammenhänge zwischen Mikrobiota und Metaboliten. In MMCS-Speichel korrelierte Mobiluncus positiv mit IL-6 und 3-HA (r = 0,43 bzw. 0,50; P <0,05), Tessaracoccus positiv mit N-ADA. Im Stuhl korrelierte Fusicatenibacter positiv mit IL-6, Anaerococcus negativ mit 3-HA. In MSCS-Speichel korrelierte Howardella positiv mit IL-6/3-HA, Cardiobacterium und Lautropia positiv mit DHA. Im Stuhl korrelierten Actinomyces/Moraxella positiv mit 3-HA/IL-6, Litorilinea/Loktanella negativ mit diesen Markern.
Fazit
Die Studie belegt, dass sich die Zusammensetzung oraler und Darmmikrobiota sowie metabolomische Profile signifikant zwischen Kontrollen und CAS-Patienten unterscheiden und mit dem Stenosegrad assoziiert sind. Die Mikrobiota könnten über die Regulation entzündungsrelevanter Metaboliten wie IL-6, 3-HA, DHA und N-ADA zur CAS-Progression beitragen. Die Reduktion pathogener Gattungen wie Mobiluncus, Desulfovibrio oder Moraxella könnte entzündliche Prozesse hemmen. Limitationen der Studie sind die geringe Stichprobengröße und der explorative Charakter; größere Kohorten sind notwendig, um die Befunde zu validieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002943