Ein Fall von de novo Dynamin-2-assoziierter zentronukleärer Myopathie mit elektrischer, aber ohne klinische Myotonie
Die zentronukleäre Myopathie (CNM) ist eine seltene kongenitale Myopathie, die durch Muskelschwäche, Atrophie und das histopathologische Leitsymptom zentralisierter Kerne in Muskelfasern gekennzeichnet ist. Dynamin 2 (DNM2), ein Protein mit Funktionen in Membrantransport und zytoskelettaler Organisation, zählt zu den für CNM verantwortlichen Genen. Dieser Artikel beschreibt einen detaillierten Fallbericht eines Patienten mit einer de novo DNM2-Mutation, der elektrische Myotonie ohne klinische Myotonie zeigt, wodurch das phänotypische Spektrum DNM2-assoziierter Erkrankungen erweitert wird.
Klinische Präsentation
Ein 39-jähriger Mann stellte sich mit progredienter Atrophie und Schwäche der Gliedmaßen vor. Die Symptome begannen in der frühen Kindheit mit generalisierter muskulärer Hypotonie bei Geburt und Schwierigkeiten beim Laufen im Grundschulalter. Im Erwachsenenalter zeigte der Patient eine ausgeprägte Atrophie der Gesichtsmuskulatur und eine eingeschränkte Adduktion des linken Auges, was auf eine Ophthalmoparese hindeutete. Die neurologische Untersuchung ergab eine proximale Muskelatrophie und Schwäche der oberen Gliedmaßen, während die Schwäche der unteren Gliedmaßen distal betont war. Bemerkenswerterweise fehlten spontane oder perkussionsinduzierte klinische Myotoniezeichen, und es gab keine Hinweise auf Muskelhypertrophie.
Die Serum-Kreatinkinase (CK)-Werte waren leicht erhöht auf 223 IU/L (Norm <170 IU/L), was mit Muskelschäden vereinbar ist, jedoch nicht so stark erhöht wie bei Muskeldystrophien.
Elektrophysiologische Befunde
Nervenleitgeschwindigkeitsuntersuchungen zeigten normale motorische und sensible Leitgeschwindigkeiten, wodurch eine periphere Neuropathie ausgeschlossen werden konnte. Die Nadelelektromyographie (EMG) offenbarte jedoch Fibrillationspotentiale und positive scharfe Wellen als Hinweis auf eine aktive Muskelfaserirritabilität. Myotone Entladungen waren prominent und durch an- und abschwellende Amplituden- und Frequenzvariationen charakterisiert. Die motorischen Einheitspotenziale im M. interosseus dorsalis I, M. tibialis anterior und M. quadriceps femoris waren von kurzer Dauer und niedriger Amplitude mit frühen Rekrutierungsmustern, was einen myopathischen Prozess bestätigte.
Muskelbiopsie und Histopathologie
Eine Biopsie des M. biceps brachii links demonstrierte zentrale Kerne in nahezu allen Muskelfasern, ein definierendes Merkmal der CNM. Die Nikotinamid-Dehydrogenase-Tetrazolium-Reduktase (NADH-TR)-Färbung zeigte eine erhöhte perinukleäre oxidative Aktivität und radiär ausstrahlende sarkoplasmatische Stränge, die von den zentralen Kernen ausgingen und ein speichenartiges Erscheinungsbild erzeugten. Ähnliche Muster wurden in immunhistochemischen Färbungen für Desmin und Vimentin beobachtet, Proteine, die für die Aufrechterhaltung der zytoskelettalen Integrität entscheidend sind. Diese Befunde unterstreichen eine strukturelle Desorganisation der Muskelfasern, die wahrscheinlich zur Pathophysiologie der Erkrankung beiträgt.
Genetische Analyse
Eine Whole-Exome-Sequenzierung identifizierte eine heterozygote c.1565G>A-Substitution im DNM2-Gen, die zu einem Arginin-zu-Histidin-Austausch an Position 522 (R522H) führt. Diese Mutation wurde bereits zuvor als pathogen für CNM beschrieben. Elternuntersuchungen bestätigten den de novo-Charakter der Mutation, da keine der Eltern die Variante trug. Die R522H-Mutation liegt in der Pleckstrin-Homologie (PH)-Domäne von Dynamin-2, einer für Membraninteraktion und GTPase-Aktivität essenziellen Region.
Diskussion
DNM2-Mutationen sind mit einem Spektrum neuromuskulärer Erkrankungen assoziiert, darunter autosomal-dominante CNM und Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT). Der vorliegende Fall ordnet sich aufgrund des Fehlens neuropathologischer Auffälligkeiten in der Elektrophysiologie und der charakteristischen histopathologischen Merkmale der CNM zu. Das Vorliegen elektrischer Myotonie ohne klinische Myotonie erweitert jedoch das phänotypische Spektrum der DNM2-CNM.
Elektrische Myotonie bei CNM
Myotonie, definiert als verzögerte Muskelrelaxation nach Kontraktion, ist klassisch mit Ionenkanalerkrankungen (z. B. myotone Dystrophie) oder nicht-dystrophen myotonen Störungen assoziiert. Elektrische Myotonie – im EMG als repetitive Entladungen nachweisbar – ohne klinische Manifestationen ist selten und wurde bei Erkrankungen wie Polymyositis und saurer Maltase-Mangel beschrieben. Bei CNM wurde dieses Phänomen erstmals in den 1970er-Jahren berichtet, wobei frühere Fälle keine genetische Bestätigung aufwiesen. 2018 beschrieben Stino und Iyadurai einen DNM2-R522H-Patienten mit elektrischer Myotonie ohne klinische Myotonie, allerdings ohne Muskelbiopsiedaten. Der vorliegende Fall untermauert diesen Befund und liefert histopathologische Evidenz für einen Zusammenhang zwischen DNM2-Dysfunktion und myotonen Entladungen.
Pathophysiologische Einblicke
Dynamin-2 spielt eine zentrale Rolle bei Endozytose, Membranremodellierung und Zytoskelettorganisation. Die R522H-Mutation stört wahrscheinlich diese Prozesse, was zu aberranten Membranreparaturmechanismen und zytoskelettaler Instabilität führt. Die speichenartigen sarkoplasmatischen Stränge in der NADH-TR-, Desmin- und Vimentinfärbung deuten auf gestörte zytoskelettal-mitochondriale Interaktionen hin, die zur Membranhyperexzitabilität und elektrischen Myotonie beitragen könnten. Desmin, ein Intermediärfilamentprotein, ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der Sarkomerintegrität; seine Desorganisation könnte Muskelmembranpotentiale weiter destabilisieren.
Genotyp-Phänotyp-Korrelationen
Die R522H-Variante wurde in zwei früheren CNM-Kohorten beschrieben, die weder klinische noch elektrische Myotonie zeigten. Diese Diskrepanz unterstreicht die phänotypische Variabilität selbst bei identischen Mutationen. Modifizierende genetische Faktoren, epigenetische Einflüsse oder Umweltfaktoren könnten diese Unterschiede erklären. Der vorliegende Fall betont die Bedeutung umfassender elektrophysiologischer Untersuchungen bei CNM, da myotone Entladungen sonst unentdeckt bleiben könnten.
Fazit
Dieser Fall erweitert das klinische Spektrum der DNM2-assoziierten CNM durch den Nachweis elektrischer Myotonie als mögliches Merkmal. Das Fehlen klinischer Myotonie bei charakteristischen histopathologischen und genetischen Befunden unterscheidet diese Präsentation von anderen myotonen Erkrankungen. Die strukturellen Auffälligkeiten in der Desmin- und Vimentinfärbung legen nahe, dass zytoskelettale Dysfunktion zur Membranhyperexzitabilität beiträgt, wobei weitere Studien zur Klärung der genauen Mechanismen erforderlich sind. Kliniker sollten eine DNM2-Testung bei CNM-Patienten mit unklarer elektrischer Myotonie erwägen – selbst bei Fehlen klinischer Zeichen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000974