Ein Junge mit Mukopolysaccharidose Typ II und einer neuartigen Variante in der Heparan-N-Sulfatase
Die Mukopolysaccharidosen (MPS) stellen eine Gruppe seltener, vererbter lysosomaler Speicherkrankheiten dar, die durch die progressive Akkumulation von Glykosaminoglykanen (GAG) infolge von Defekten lysosomaler Enzyme gekennzeichnet sind. Diese Akkumulation führt zu Multiorgandysfunktionen. Jeder MPS-Typ (I–IX) wird durch den Mangel eines spezifischen lysosomalen Enzyms verursacht, was zu erhöhten Konzentrationen abgebauter GAG-Fragmente in Urin, Blut und Liquor cerebrospinalis führt. MPS II, auch bekannt als Hunter-Syndrom (OMIM 309900), ist eine X-chromosomal-rezessive lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen Mangel der Iduronat-2-Sulfatase (IDS) bedingt ist. Das IDS-Gen befindet sich auf Xq28, umfasst neun Exons und kodiert ein Vorläuferprotein aus 550 Aminosäuren. Über 500 IDS-Mutationen, die für MPS II ursächlich sind, wurden in der Human Gene Mutation Database erfasst. Dieser Enzymmangel führt zur Akkumulation von GAGs, einschließlich Dermatansulfat und Heparansulfat, in den Lysosomen von Leber, Milz, Bindegewebe und Gehirn sowie zur Ausscheidung im Urin.
Klinisch wird MPS II in zwei Subtypen unterteilt. Patienten mit der milden Form zeigen abgeschwächte somatische Symptome, Kleinwuchs, Überleben bis ins Erwachsenenalter und meist keine mentale Retardierung. Schwere Verläufe sind durch frühe somatische Auffälligkeiten wie progressive neurologische Schäden, Hepatosplenomegalie, kardiopulmonale Verschlechterung, Skelettdeformitäten und Tod durch Atemwegsobstruktion oder Herzversagen vor dem 15. Lebensjahr gekennzeichnet.
Diese Studie beschreibt die klinischen und genetischen Befunde eines tibetischen Jungen mit MPS II und einer neuartigen Variante in der Heparan-N-Sulfatase (SGSH, Sulfamidase). Zudem wird der Einfluss von IDS-Mutationen auf die Enzymaktivität untersucht.
Fallbericht
Der Proband, ein 10-jähriger Junge, wurde erstmals im Mai 2017 in der Kinderchirurgie des West China Hospital vorgestellt. Er war der einzige Erkrankte in seiner tibetischen Familie und wurde nach 35 Schwangerschaftswochen zu Hause geboren, mit unklarem Geburtsgewicht und -länge. Er zeigte kaum Lautäußerungen oder Sprache. Mit drei Jahren fiel ein deutlicher Kleinwuchs auf. Weitere Merkmale umfassten grobe Gesichtszüge (zurückweichende Stirn, weiter Augenabstand, flache Nase, volle Lippen, verdickte Ohrmuscheln), Kontrakturen der Fingerendgelenke, Klauenhand, kurzer Hals, Gangstörungen, Nabelhernie und Schwerhörigkeit. Seine Sprachentwicklung war normal, jedoch sprach er wenig. Mit 10 Jahren betrug seine Körpergröße 113,1 cm (stark retardiert), das Gewicht 23,5 kg und der Kopfumfang 55 cm (Makrozephalie). Röntgenaufnahmen des linken Handgelenks zeigten eine Madelung-Deformität und verzögertes Knochenalter. Sonografisch bestand keine Hepatosplenomegalie, jedoch eine ausgeprägte abdominale Distension. Kognitive oder psychomotorische Entwicklungsstörungen wurden nicht beobachtet. Beide Eltern waren asymptomatisch.
Biochemische und genetische Analysen
Die IDS-Enzymaktivität des Probanden lag bei 2,10 nmol·mg⁻¹·4h⁻¹ (Referenz >30 nmol·mg⁻¹·4h⁻¹). Der Urin-Toluidinblau-Test war positiv. Die Sequenzierung der MPS-assoziierten Gene (I–VII) ergab zwei Mutationen: eine nonsense-Mutation c.1327C>T (p.R443X) in Exon 9 von IDS und eine neuartige Variante c.616C>T (p.R206C) in Exon 5 von SGSH. Die Homologie-Modellierung zeigte, dass die p.R443X-Mutation zum Verlust der C-terminalen SD2-Domäne (Residuen 455–550) führt, die für die strukturelle Stabilität und Glykosylierung von IDS essenziell ist. Die SGSH-Variante p.R206C war heterozygot und deren Pathogenität unklar.
Diskussion
Entwicklungsverzögerungen sind ein Leitsymptom von MPS II. Der Proband wies einen erheblichen Kleinwuchs (Knochenalter ≈6,5 Jahre) bei erhaltener kognitiver Funktion auf. Schwere Mutationen wie Deletionen oder Nonsense-Mutationen korrelieren typischerweise mit schweren Phänotypen. Die hier beschriebene Mutation c.1327C>T (p.R443X) wurde bereits bei Patienten mit attenuierter MPS II in Japan, Korea, China und Großbritannien berichtet. Der vorzeitige Stopcodon führt zum Verlust von 107 C-terminalen Aminosäuren, was die Enzymstabilität und -aktivität stark reduziert. Die SGSH-Variante könnte ein Zufallsbefund sein, da MPS II ausschließlich durch IDS-Mutationen verursacht wird. Die Identifikation von IDS-Mutationen ist entscheidend für genetische Beratung, pränatale Diagnostik und Therapieansätze.
Ethische Erklärung
Die Autoren bestätigen, dass eine Einverständniserklärung des Patienten vorliegt. Anonymität wurde angestrebt.
Förderung
Diese Arbeit wurde unterstützt durch die Nationale Naturwissenschaftliche Stiftung Chinas, das Wissenschafts- und Technologieministerium der Provinz Sichuan, die Chinesische Postdoktorandenstiftung und die Sichuan-Universität.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000426