Ein neuartiges Mausmodell für Hyperurikämie und Gichtnephropathie
Hyperurikämie, gekennzeichnet durch erhöhte Serumharnsäurespiegel infolge einer Überproduktion oder verminderten Ausscheidung von Harnsäure, stellt die zweithäufigste metabolische Erkrankung in China nach Diabetes mellitus dar. Aktuelle Studien unterstreichen deren Rolle bei renalen Tubulusschäden, nachfolgender tubulointerstitieller Fibrose und der Entstehung von Gichtnephropathie. Trotz klinischer Relevanz behindert das Fehlen geeigneter und stabiler Mausmodelle die Erforschung von Pathomechanismen und Therapieansätzen. Diese Studie zielte auf die Entwicklung eines neuartigen Mausmodells zur Überwindung dieser Limitationen.
Männliche C57BL/6J-Mäuse (≈30 g) wurden randomisiert drei Gruppen zugeteilt: Eine Kontrollgruppe erhielt Carboxymethylcellulose-Natrium (CMC-Na), eine zweite Gruppe 100 mg/kg Adenin + 500 mg/kg Kaliumoxonat (Ade-100 + OXO-500), die dritte 150 mg/kg Adenin + 300 mg/kg Kaliumoxonat (Ade-150 + OXO-300) über drei Wochen per Magensonde. Parameter wie Futteraufnahme, Wasseraufnahme und Gewichtsentwicklung wurden vor und während der Behandlung erfasst. Serumharnsäure- und Kreatininspiegel wurden wöchentlich analysiert. Am Versuchsende wurden 24-Stunden-Urinproben auf Harnsäureausscheidung und Proteinurie untersucht. Nierengewebe und Serumproben wurden histologisch und biochemisch ausgewertet.
Die Ergebnisse zeigten bei mit Adenin/Kaliumoxonat behandelten Mäusen schwere Nierenschäden mit erhöhten Serumkreatininwerten ab Tag 7. Signifikant erhöhte Serumharnsäurespiegel in Woche 2–3 bestätigten die erfolgreiche Hyperurikämie-Induktion. Die Behandlung reduzierte die Körpergewichtszunahme und Futteraufnahme, erhöhte jedoch Wasseraufnahme und 24-Stunden-Urinvolumen. Die Xanthinoxidase-Aktivität im Serum war in der Ade-100 + OXO-500-Gruppe signifikant erhöht, begleitet von reduzierter renaler Harnsäureausscheidung.
Histologische Analysen offenbarten dilatierte Nierentubuli, erweiterte Bowman-Räume und nadelförmige Uratkristalle in behandelten Gruppen. Tubulointerstitielle Fibroseherde und glykometabolische Störungen traten insbesondere in der Ade-100 + OXO-500-Gruppe auf. Immunhistochemisch zeigte sich eine massive Akkumulation der Harnsäuretransporter URAT1 und GLUT9 in geschädigten Tubuli. Western-Blot-Analysen bestätigten die erhöhte renale Expression beider Transporter, mit stärkerer Ausprägung in der Ade-100 + OXO-500-Gruppe.
Die Serumspiegel der proinflammatorischen Zytokine TNF-α und IL-1β waren in behandelten Mäusen signifikant erhöht, wobei die Ade-100 + OXO-500-Gruppe ausgeprägtere Entzündungsreaktionen aufwies. Dies unterstreicht die Überlegenheit dieses Protokolls bei der Generierung hyperurikämie- und nephropathieassoziierter Phänotypen.
Das Modell überwindet Limitierungen früherer Hyperurikämie-Modelle wie unpräzise Dosierung, hohe Mortalität und geringe Reproduzierbarkeit. Die Kombination von Adenin (Purinstoffwechselmodulation) und Kaliumoxonat (Uricase-Inhibition) induziert zuverlässig Hyperurikämie und nephropathische Veränderungen.
Zusammenfassend etablierte diese Studie durch kombinierte Gabe von Adenin und Kaliumoxonat ein valides Mausmodell für Hyperurikämie und Gichtnephropathie. Die Validierung erfolgte mittels serologischer, histopathologischer, transporterbezogener und inflammatorischer Analysen. Dieses Modell bietet eine robuste Plattform für präklinische Wirkstofftests und pathophysiologische Studien.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000964