Eine 3,06-Mb interstitielle Deletion auf 12p11.22-12.1 verursacht Brachydaktylie Typ E mit Pectus carinatum und Kleinwuchs
Einleitung
Brachydaktylie (BD), eine angeborene Erkrankung mit verkürzten Fingern und Zehen durch Hypoplasie oder Aplasie von Metakarpalia, Metatarsalia oder Phalangen, wird in Subtypen A–E eingeteilt. Brachydaktylie Typ E (BDE) betrifft spezifisch die Verkürzung von Metakarpalia und/oder Metatarsalia, oft begleitet von systemischen Merkmalen wie Kleinwuchs. Isolierte BDE ist selten und mit Mutationen in HOXD13 oder PTHLH assoziiert, während syndromale Formen zusätzliche Anomalien aufweisen. Diese Studie untersucht eine vier Generationen umfassende chinesische Familie mit BDE, Pectus carinatum (Hühnerbrust) und Kleinwuchs, bei der eine neuartige 3,06-Mb-Deletion auf 12p11.22-12.1 identifiziert wurde.
Klinische Präsentation
Die Familie umfasste neun betroffene Personen über vier Generationen (Abbildung 1). Alle zeigten eine bilaterale, generalisierte Brachydaktylie mit variabler Ausprägung (Abbildung 2). Hände und Füße wiesen eine gedrungene Form mit verkürzten Metakarpalia, Metatarsalia und Phalangen auf. Röntgenaufnahmen von Patient III8 zeigten verkürzte Metakarpalia I–V, hantelförmige Metakarpalia II–IV und unregelmäßige Gelenkflächen am linken Ringfinger (Abbildung 3). Bei Patient IV5 wurde eine epiphysäre Fusion der Metakarpalia II–V beobachtet. Erwachsene zeigten ausgeprägten Kleinwuchs (Männer <165 cm; Frauen ~150 cm), während pädiatrische Patienten (IV2, IV5) unterhalb der altersbezogenen Perzentilen lagen.
Ein konsistentes Merkmal war der Pectus carinatum, evident in Thorax-Röntgenbildern (Abbildung 2). Im Gegensatz zu syndromalen BDE-Formen (z. B. Albright hereditäre Osteodystrophie oder Akrodysostose) fehlten hormonelle Resistenzen, intellektuelle Beeinträchtigungen, faziale Dysmorphien oder ektodermale Defekte. Biochemische Analysen (Kalzium, Phosphor, PTH, TSH, Schilddrüsenhormone) waren unauffällig.
Genetische Analyse
Ganz-Exom-Sequenzierung (WES)
Die WES von drei Betroffenen (III8, III12, IV2) schloss pathogene SNVs oder kleine Indels in BD-assoziierten Genen (HOXD13, PTHLH, PDE3A, GNAS) aus.
Array-vergleichende genomische Hybridisierung (Array-CGH)
Die Array-CGH bei Proband III8 ergab eine heterozygote 3,06-Mb-Deletion auf chr12:25.473.650–28.536.747 (hg19), die 12p11.22-p12.1 umfasst. Diese Region enthält 23 Gene, darunter PTHLH—ein bekanntes BDE-Gen. Q-PCR bestätigte die Segregation der Deletion mit dem Phänotyp bei allen neun Betroffenen (Abbildung 3C).
Charakterisierung der Bruchpunkte
Gap-PCR und Sanger-Sequenzierung definierten die Deletionsgrenzen (chr12:25.473.650–28.536.747) (Abbildung 4). Die Bruchpunktanalyse zeigte eine „AT“-Mikrohomologie an der Junktion, was auf einen nicht-homologen Endverbindungsmechanismus (NHEJ) hindeutet (Abbildung 5). Wiederholungselemente (z. B. Alu, LINE) fehlten an den Bruchpunkten.
Deletierte Gene und Pathogenität
Die 3,06-Mb-Deletion umfasste 23 Gene, darunter:
- PTHLH: Kodiert das Parathyroidhormon-verwandte Peptid (PTHrP), einen Schlüsselregulator der enchondralen Ossifikation. Haploinsuffizienz verursacht BDE2 (MIM 613382), charakterisiert durch Metakarpalverkürzung und Kleinwuchs.
- BHLHE41: Assoziiert mit Kurzschläfer-Syndrom (AD, MIM 612975); Betroffene zeigten keine Schlafstörungen.
- ITPR2: Verbunden mit autosomal-rezessiver Anhidrose (MIM 106190); heterozygote Deletion beeinträchtigte nicht die Schweißbildung.
Der Phänotyp korrelierte stark mit PTHLH-Verlust. PTHLH reguliert die Chondrozytenproliferation und verzögert die hypertrophe Differenzierung über PTHrP-Signalgebung. Gestörte PTHrP-Aktivität beschleunigt den Verschluss der Wachstumsfuge, führt zu vorzeitiger epiphysärer Fusion, verkürzten Knochen und Pectus carinatum durch thorakale Fehlentwicklung.
Phänotypische Erweiterung
Diese Familie erweitert das PTHLH-assoziierte BDE-Spektrum:
- Pectus carinatum: Bisher nicht bei PTHLH-Fällen beschrieben. Die sternale Protrusion resultiert wahrscheinlich aus defekter Entwicklung der kostochondralen Übergänge. Pthlh−/−-Mäuse zeigen schwere thorakale Dysplasien, was auf eine mildere menschliche Haploinsuffizienz hindeutet.
- Variable Expressivität: Betroffene zeigten intra familiäre Variabilität. Beispielsweise hatte III8 asymmetrische Handbeteiligung, während IV5 eine epiphysäre Fusion der Metakarpalia II–V aufwies. Modifikatoren oder Umweltfaktoren könnten dies erklären.
- Generalisierte Brachydaktylie: Im Gegensatz zur typischen BDE (isolierte Metakarpal-IV/V-Verkürzung) lag eine pan-metakarpale und phalangeale Beteiligung vor, ähnlich einer schweren BDE3.
Vergleich mit 12p-Deletionssyndromen
Frühere Berichte über 12p-Deletionen in dieser Region (Supplementary Table 4) beschreiben:
- Brachydaktylie (11/14 Fälle).
- Kleinwuchs (12/14).
- Intellektuelle Beeinträchtigungen (13/14), die hier fehlten.
Das Fehlen neurologischer Auffälligkeiten deutet darauf hin, dass die 3,06-Mb-Deletion keine kognitiv relevanten Gene umfasst.
Mechanistische Einblicke
PTHLH-Haploinsuffizienz stört den PTHrP-IHH-Regelkreis in Wachstumsfugen. Normalerweise unterdrückt PTHrP die hypertrophe Differenzierung, um die Proliferation zu erhalten. Reduziertes PTHrP beschleunigt die Hypertrophie, was Knochenverkürzung verursacht. Bei Mäusen führt Pthlh−/− zu letaler Skelettdysplasie, während Heterozygote unauffällig sind, was artspezifische Sensitivität zeigt. Beim Menschen verursachen PTHLH-Mutationen dominante Phänotypen, was die Dosissensitivität unterstreicht.
Zusammenfassung
Diese Studie identifiziert eine 3,06-Mb-Deletion auf 12p11.22-12.1 als Ursache für syndromale BDE mit Pectus carinatum und Kleinwuchs. PTHLH-Haploinsuffizienz erklärt die Skelettanomalien, während die Größe und Genzusammensetzung der Deletion das Fehlen neurologischer Merkmale begründet. Die Ergebnisse unterstreichen die Rolle von PTHLH in der enchondralen Ossifikation und erweitern das phänotypische Spektrum von 12p-Deletionen. Klinisch betont diese Arbeit die Bedeutung der CNV-Analyse bei BDE mit atypischen Merkmalen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000327