Eine neuartige MYH7-Mutation als Ursache der Laing-distalen Myopathie in einer chinesischen Familie
Zusammenfassung
Die Laing-distale Myopathie (LDM), auch als distale Myopathie 1 (OMIM 160500) bekannt, ist eine seltene genetische Erkrankung mit früher Beteiligung der distalen unteren Extremitäten. Ursächlich sind Mutationen im Myosin-Schwerkette-7-Gen (MYH7) auf Chromosom 14q11, das die beta-Isoform der Myosin-Schwerkette (MyHC-b) kodiert. Diese wird vorwiegend im ventrikulären Myokard und in Typ-1-Skelettmuskelfasern exprimiert. MYH7-Mutationen sind auch mit Kardiomyopathien und myosinbezogenen Myopathien assoziiert. LDM-spezifische Mutationen betreffen Exon 32–36 von MYH7 und zeigen vollständige Penetranz.
Methoden
In dieser Studie wurde eine dreigenerationenübergreifende chinesische Familie mit LDM untersucht. Nach Ethikvotum und Einverständniserklärung erfolgten klinische, bildgebende (MRT der unteren Extremitäten), laborchemische (Kreatinkinase, CK), elektrophysiologische (EMG) und histopathologische Analysen (Muskelbiopsie des M. tibialis anterior). Mittels Exom-Sequenzierung eines 168 Myopathie-assoziierten Gene umfassenden Panels und Sanger-Sequenzierung wurde eine kausale Mutation identifiziert. Die Pathogenität wurde gemäß ACMG-Richtlinien bewertet.
Ergebnisse
Die Indexpatientin (27 Jahre) zeigte seit dem 7. Lebensjahr eine progrediente Schwäche der Fuß- und Fingerstrecker mit „hängender Großzehe“, Skapula alata und erhaltener Extensor-digitorum-communis-Funktion. Familienanamnestisch bestand ein autosomal-dominanter Erbgang. Die MRT der Unterschenkel ergicht eine Atrophie des M. tibialis anterior mit bilateraler Wadenhypertrophie. Die EMG-Untersuchung zeigte polyphasische Potenziale in proximalen und distalen Muskeln bei normaler Extensor-digitorum-communis-Aktivität. Die Muskelbiopsie wies eine Typ-1-Faser-Prädominanz und vereinzelte vakuoläre Veränderungen auf.
Die Exomsequenzierung identifizierte eine heterozygote Missense-Mutation in MYH7 (Exon 35: c.5027G>C, p.Arg1676Pro), die bei allen Betroffenen, nicht aber bei Gesunden, nachweisbar war. In-silico-Tools (PolyPhen-2, SIFT, MutationTaster) stufen die Mutation als pathogen ein. Die Aminosäure Arginin an Position 1676 ist hochkonserviert (PhyloP-Score: 6,039).
Diskussion
Die p.Arg1676Pro-Mutation liegt im distalen Stabdomänen-Bereich von MYH7, der für LDM typische Mutationen (z. B. p.Ala1663Pro, p.Leu1706Pro) umfasst. Strukturell stört Prolin die Wasserstoffbrückenbindungen der Coiled-coil-Struktur, was die Myosin-Stabilität beeinträchtigt. Klinisch korreliert dies mit der distalen Myopathie ohne kardiale Beteiligung, wie auch in dieser Familie beobachtet. Die Typ-1-Faser-Prädominanz unterstreicht den Zusammenhang zwischen MYH7-Defekten und der gestörten Kontraktilität langsamer Muskelfasern.
Schlussfolgerung
Diese Studie beschreibt erstmals die MYH7-Mutation p.Arg1676Pro bei LDM in einer chinesischen Familie. Die Befunde erweitern das phänotypische und genetische Spektrum der Erkrankung und unterstreichen die Bedeutung der Stabdomäne für die Skelettmuskelfunktion. Weitere Untersuchungen zur Struktur-Funktions-Beziehung von MYH7-Mutationen könnten pathomechanistische Einblicke liefern.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000148