Epigenetische Uhren in der pädiatrischen Bevölkerung: Wann und warum sie ticken?
Einleitung
DNA-Methylierung (DNAm) ist die am intensivsten untersuchte und mechanistisch am besten verstandene epigenetische Modifikation. Sie umfasst die Anlagerung einer Methylgruppe an die fünfte Position von Cytosin und spielt eine entscheidende Rolle in Entwicklung und Wachstum. Pränatal ist DNAm an Prozessen wie Zellteilung, X-Chromosom-Inaktivierung und fetalem Wachstum beteiligt. Postnatal erhält sie die Zellidentität aufrecht, gewährleistet Genomstabilität, reagiert auf Umwelteinflüsse und ist in der neuronalen und Immunentwicklung involviert.
Die epigenetische Uhr (DNAm-Uhr) schätzt das Alter von DNA-Proben (Zellen, Gewebe oder Organe) anhand einer begrenzten Anzahl von Cytosin-Guanin-Dinukleotid-(CpG)-Stellen. Seit ihrer Einführung 2011 gilt sie als vielversprechender Biomarker für Entwicklungs-, Krebs- und Altersforschung. Ihre Rolle in der Pädiatrie wird jedoch erst langsam verstanden. Frühe Lebensphasen sind sensible Zeitfenster, in denen epigenetische Programmierung durch externe Faktoren beeinflusst wird. Epigenetisches Alter verläuft nicht linear über die Lebensspanne, und DNAm-Veränderungen in der Kindheit unterscheiden sich von denen im späteren Leben. Durch genetische und Umweltfaktoren geprägt, bietet DNAm einen Schlüsselmechanismus zum Verständnis der Gen-Umwelt-Interaktion in normaler Entwicklung und assoziierten Erkrankungen.
Epigenetische Uhren für die pädiatrische Bevölkerung
Frühe epigenetische Uhren konzentrierten sich auf Erwachsene oder alle Altersgruppen, wodurch die Präzision bei Kindern reduziert wurde. Um altersspezifische DNAm-Veränderungen in der Pädiatrie zu erfassen, wurden neonatale und kinderspezifische Uhren entwickelt. In den letzten fünf Jahren entstanden mehrere pädiatrische Schätzer mit unterschiedlichen CpG-Sets aus diversen Geweben, die Frühgeborene, Neugeborene und Kinder unter 20 Jahren abdecken.
Epigenetische Uhren zur Bestimmung des Gestationsalters (GA)
Bereits vor Entwicklung epigenetischer GA-Uhren wurden Methylierungsänderungen an CpG-Stellen mit GA assoziiert. 2016 wurden zwei epigenetische GA-Uhren (Knight und Bohlin) etabliert. Die Knight-Uhr basiert auf Nabelschnurblut und Blutproben von 1434 Neugeborenen (148 CpG-Stellen), während die Bohlin-Uhr (96 CpG-Stellen) an 1753 Nabelschnurblutproben validiert wurde. Beide zeigten, dass ultraschallbasierte Regressionsmodelle menstruationszyklusbasierte Modelle in Modellfit und Standardfehler übertreffen.
Epigenetische Uhren für das chronologische Alter in der Pädiatrie
Horvath entwickelte 2013 die erste pan-gewebespezifische epigenetische Uhr (353 CpGs). Eine weitere „Haut-und-Blut“-Uhr erfasste beschleunigte Alterung beim Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS). Da diese Uhren für Kinder unpräzise sind, wurden pädiatrische Uhren wie die von Wu et al. (2019; 111 CpGs in Blutproben von 716 Kindern) und die PedBE-Uhr (2020; 94 CpGs in bukkalen Epithelzellen von 1032 Probanden) entwickelt. Die PedBE-Uhr zeigt besonders hohe Genauigkeit bei der Altersschätzung.
Epigenetische Altersabweichungen (EAD) in der Pädiatrie
Abweichungen zwischen epigenetischem und chronologischem Alter manifestieren sich als positive (PEAA) oder negative (NEAA) epigenetische Altersbeschleunigung. In der Pädiatrie können EADs Entwicklungsverläufe, Umweltexpositionen und Krankheiten widerspiegeln.
Biomarker für Entwicklungsverläufe
EADs korrelieren mit Gewicht, BMI, Körpergröße, Fettmasse, Knochendichte und Pubertätseintritt. Beispielsweise reduziert eine durchschnittliche PEAA von fünf Jahren die Zeitspanne bis zur Menarche bei Mädchen. Höhere Altersbeschleunigung bei Geburt ist mit schnellerer Gewichts- und BMI-Zunahme in Kindheit und Adoleszenz assoziiert.
Abweichungen durch Umwelteinflüsse
Pränatale Expositionen wie Luftverschmutzung, maternaler Alkoholkonsum und Ernährung beeinflussen die neonatale DNAm. Postnatale Faktoren wie Gewalt, Missbrauch und niedriger sozioökonomischer Status korrelieren mit EADs. Tiermodelle identifizieren die Entwicklung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse als epigenetisches Ziel in der pädiatrischen Stressforschung.
Indikatoren für Entwicklungsstörungen
EADs stehen in Verbindung mit allergischen Erkrankungen, Asthma und Autismus-Spektrum-Störungen (ASD). Ein einjähriger EAA-Anstieg erhöht die Odds für Asthma und atopische Sensibilisierung. Bei ASD korreliert eine erhöhte PedBE-Abweichung mit veränderten phänotypischen Merkmalen wie beschleunigtem Körper- und Kopfwachstum.
Mechanismen pädiatrischer epigenetischer Uhren
Trotz der Leistungsfähigkeit maschineller Lernverfahren bleibt die biologische Interpretation der CpG-Auswahl herausfordernd. Die geringe Überlappung zwischen pädiatrischen und adulten Uhren wurde zunächst auf unterschiedliche biologische Prozesse zurückgeführt, liegt jedoch primär in der algorithmischen Selektion weniger CpGs begründet.
Funktionelle Analysen einzelner CpGs und Cluster zeigen, dass CpGs in Genkörpern häufig abnehmende DNAm aufweisen, während Promotor- und Enhancer-CpGs zunehmende Methylierung zeigen. Genontologie-Analysen verweisen auf Verbindungen zu Zellentwicklung und Gewebedifferenzierung. Die Dynamik der Uhr spiegelt eine Angleichung hoch- und niedrigmethylierten CpGs auf intermediäre Werte um 50 % wider, was eine Glättung der epigenetischen Landschaft anzeigt.
DNAm könnte sekundär zu anderen Chromatinmodifikationen stehen. Histonmodifikationen beeinflussen DNAm, und DNA-Hypomethylierung führt zu Umverteilungen von Polycomb-Komplexen und Histonmarkierungen. Somit ist die epigenetische Uhr möglicherweise Teil breiterer epigenetischer Netzwerke.
Zusammenfassung und Ausblick
Epigenetische Uhren bieten wertvolle Einblicke in frühe Entwicklungsprozesse und deren Störungen. Zukünftige Forschung sollte gewebespezifische Uhren, pädiatrische Tiermodelle, molekulare Mechanismen und klinische Konsequenzen fokussieren. Ein vertieftes Verständnis der Uhrenmechanismen könnte therapeutische Angriffspunkte für epigenetische Modulationen identifizieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001723