Erhöhte Serum-Angiopoietin-2-Spiegel sind unabhängig mit koronarer mikrovaskulärer Dysfunktion bei Patienten mit Angina pectoris ohne obstruktive koronare Herzkrankheit assoziiert
Einleitung
Die koronare mikrovaskuläre Dysfunktion (CMD) ist ein wesentlicher Faktor für Myokardischämie und Angina pectoris bei Patienten ohne obstruktive koronare Herzkrankheit (CAD). Bei etwa 20–30 % der Patienten, die sich aufgrund von Angina einer Koronarangiographie unterziehen, zeigt sich keine signifikante Stenose der epikardialen Koronararterien, dennoch weisen bis zu 60 % dieser Personen eine zugrunde liegende CMD auf. Die koronare Flussreserve (CFR), ein Maß für die Fähigkeit des Mikrogefäßsystems, die Durchblutung unter Stress zu steigern, dient als zentraler diagnostischer Marker für CMD. Eine eingeschränkte CFR (definiert als Werte <2,5) reflektiert mikrovaskuläre Dysfunktion und ist mit ungünstigen klinischen Outcomes verbunden.
Angiopoietin-2 (Ang-2), ein von Endothelzellen sezerniertes Glykoprotein, spielt eine duale Rolle in der vaskulären Biologie. Während es unter physiologischen Bedingungen durch Antagonisierung des Tie-2-Rezeptors Blutgefäße destabilisiert, stehen erhöhte Ang-2-Spiegel mit endothelialer Dysfunktion, Entzündung und kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich obstruktiver CAD, in Verbindung. Der Zusammenhang mit CMD blieb jedoch unerforscht. Diese Studie untersucht, ob Serum-Ang-2-Spiegel mit einer eingeschränkten CFR bei Patienten mit Angina und nicht-obstruktiver CAD korrelieren, um pathophysiologische Mechanismen der CMD aufzuzeigen.
Studiendesign und Methodik
Patientenkollektiv
In diese Querschnittsstudie wurden 125 Patienten (Durchschnittsalter 61,3 ± 9,2 Jahre; 62,4 % weiblich) mit typischer oder atypischer Angina und nicht-obstruktiver CAD (<50 % Stenose in invasiver Angiographie oder koronarer CT-Angiographie) eingeschlossen. Ausschlusskriterien umfassten akute Koronarsyndrome, vorherige Revaskularisation, strukturelle Herzerkrankungen, chronisch-entzündliche Erkrankungen und Kontraindikationen gegen Adenosin.
Messung der koronaren Flussreserve
Die CFR wurde nicht-invasiv mittels transthorakaler Doppler-Echokardiographie bestimmt. Die distale linke vordere absteigende Koronararterie (LAD) wurde in einer modifizierten apikalen Zweikammeransicht visualisiert. Die diastolischen Spitzenflussgeschwindigkeiten wurden in Ruhe und unter Adenosin-induzierter Hyperämie (140 μg/kg/min über 2 Minuten) gemessen. Die CFR wurde als Verhältnis von hyperämischer zu basaler Flussgeschwindigkeit berechnet. Die Patienten wurden in zwei Gruppen stratifiziert: eingeschränkte CFR (CFR <2,5; n=35) und erhaltene CFR (CFR ≥2,5; n=90).
Laboranalysen
Die Serum-Ang-2-Spiegel wurden mittels ELISA (R&D Systems, USA; Nachweisgrenze 156 pg/ml) quantifiziert. Weitere Biomarker wie NT-proBNP, hochsensitives C-reaktives Protein (hs-CRP) und Lipidprofile wurden analysiert. Echokardiographische Parameter wie der linksatriale Volumenindex (LAVI) und die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) wurden erhoben.
Statistische Analyse
Kontinuierliche Variablen wurden mit dem t-Test oder Mann-Whitney-U-Test verglichen, kategorische Variablen mittels Chi-Quadrat-Tests. Korrelationen zwischen Ang-2 und CFR wurden mit dem Pearson-Koeffizienten analysiert. Mittels binärer logistischer Regression wurden unabhängige Prädiktoren für eine eingeschränkte CFR identifiziert, wobei Variablen mit p<0,10 in der univariaten Analyse (Alter, Geschlecht, Ang-2, NT-proBNP, LAVI) sowie Komorbiditäten (Hypertonie, Diabetes, Dyslipidämie) einbezogen wurden. Die diagnostische Genauigkeit von Ang-2 wurde mittels ROC-Kurvenanalyse bewertet.
Hauptergebnisse
Demographische und klinische Charakteristika
Patienten mit eingeschränkter CFR waren älter (66,5 ± 7,6 vs. 58,9 ± 8,8 Jahre; p<0,001) und häufiger weiblich (77,1 % vs. 56,7 %; p=0,034). Typische Angina (54,3 % vs. 31,1 %; p=0,016) und positive Belastungstests (71,4 % vs. 35,6 %; p=0,001) waren in der Gruppe mit eingeschränkter CFR häufiger. Keine signifikanten Unterschiede zeigten sich bei Komorbiditäten, Blutdruck oder Lipidprofilen.
Biomarker und echokardiographische Profile
Die Serum-Ang-2-Spiegel waren in der Gruppe mit eingeschränkter CFR deutlich erhöht (763,3 ± 264,9 vs. 579,7 ± 169,3 pg/ml; p<0,001). Auch NT-proBNP (66,5 [36,7–109,0] vs. 46,0 [22,2–75,0] pg/ml; p=0,046) und LAVI (29,6 ± 5,0 vs. 26,4 ± 5,9 cm³/m²; p=0,017) waren höher. CFR korrelierte invers mit Ang-2 (r=−0,386; p<0,001) und Alter (r=−0,259; p=0,003).
Unabhängige Prädiktoren für eingeschränkte CFR
In der multivariaten Analyse waren Ang-2 (OR: 1,004 pro pg/ml; 95 %-KI: 1,001–1,006; p=0,003) und Alter (OR: 1,088 pro Jahr; 95 %-KI: 1,023–1,156; p=0,007) unabhängige Prädiktoren. Geschlecht, NT-proBNP und LAVI zeigten keine Signifikanz.
Diagnostische Leistung von Ang-2
Die ROC-Kurve ergab für Ang-2 eine Fläche unter der Kurve (AUC) von 0,712 (95 %-KI: 0,612–0,813; p<0,001). Ein Cut-off-Wert von 648 pg/ml erzielte 71,4 % Sensitivität und 67,8 % Spezifität bei positiven bzw. negativen prädiktiven Werten von 68,9 % und 70,3 %.
Diskussion
Ang-2 als Biomarker der mikrovaskulären Dysfunktion
Diese Studie zeigt eine starke, unabhängige Assoziation zwischen erhöhten Ang-2-Spiegeln und eingeschränkter CFR bei Patienten mit Angina und nicht-obstruktiver CAD. Der Mechanismus könnte auf der Rolle von Ang-2 bei endothelialer Destabilisierung und Entzündung beruhen. Durch Antagonisierung von Tie-2 sensibilisiert Ang-2 Endothelzellen für proinflammatorische Zytokine, was die mikrovaskuläre Permeabilität erhöht und vasodilatatorische Antworten beeinträchtigt. Hypoxie, ein Merkmal der Myokardischämie, induziert die Ang-2-Expression und verstärkt so die CMD.
Klinische Implikationen
Ang-2 könnte zur Risikostratifizierung bei Patienten mit Angina und normalen Koronararterien beitragen. Therapeutisch könnten Inhibitoren der Ang-2/Tie-2-Achse von Nutzen sein. Präklinische Studien deuten auf eine Reduktion von Gefäßleckage und Entzündung hin, klinische Studien stehen jedoch aus.
Studiengrenzen
Die Querschnittsdesign erlaubt keine kausalen Rückschlüsse. Die begrenzte Stichprobengröße und single-center-Rekrutierung schränken die Generalisierbarkeit ein. Zukünftige Studien sollten longitudinale Outcomes erfassen.
Schlussfolgerung
Serum-Ang-2 stellt einen neuartigen Biomarker der koronaren mikrovaskulären Dysfunktion bei Patienten mit Angina und nicht-obstruktiver CAD dar. Erhöhte Ang-2-Spiegel korrelieren unabhängig mit eingeschränkter CFR und reflektieren endotheliale Dysregulation. Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit weiterer Forschung zu Ang-2-zielgerichteten Therapien und dessen Integration in CMD-Diagnostikalgorithmen.
doi: 10.1097/CM9.0000000000000812