Etablierung eines Tiermodells zur Untersuchung von Depressionen bei koronarer Herzkrankheit
Koronare Herzkrankheit (KHK) und Depressionen sind zwei weitverbreitete Erkrankungen, die häufig gemeinsam bei Patienten auftreten. Diese Komorbidität ist mit einer höheren Inzidenz, Mortalität und schlechteren Prognosen verbunden. Forschungsergebnisse deuten auf eine bidirektionale Beziehung zwischen KHK und Depressionen hin: Depressionen können das langfristige KHK-Risiko erhöhen, und KHK kann depressive Symptome verstärken. Um das Zusammenspiel dieser Erkrankungen besser zu verstehen, ist die Entwicklung eines zuverlässigen Tiermodells erforderlich, das die klinischen Manifestationen von Depressionen mit KHK nachahmt. Diese Studie untersuchte, ob chronisch unvorhersehbare milde Stressoren (CUMS) kombiniert mit einer fettreichen Diät (HFD) ein repräsentatives Rattenmodell für Depressionen mit KHK etablieren können.
Hintergrund und Rationale
Depressionen und KHK stellen globale Gesundheitsprobleme dar. Studien zeigen, dass Depressionen ein signifikanter Risikofaktor für die Entstehung von KHK sind, und KHK-Patienten häufiger depressive Symptome entwickeln. Die bidirektionale Beziehung erschwert die Behandlung. Tiermodelle sind entscheidend, um zugrundeliegende Mechanismen und Therapien zu erforschen. CUMS wird häufig genutzt, um depressionsähnliche Verhaltensweisen bei Tieren zu induzieren, während eine HFD Atherosklerose und KHK hervorruft. Frühere Studien zeigten, dass einzeln gehaltene Javaneraffen unter atherogener Diät ein Modell für Depressionen mit KHK bilden. Auch CUMS plus HFD bei Ratten imitiert vaskuläre Depressionen beim Menschen. Unklar blieb jedoch, ob CUMS + HFD ein umfassendes Rattenmodell für Depressionen mit KHK etablieren kann.
Methoden
Tiergruppen und Behandlung
Nach einer einwöchigen Adaptionsphase wurden Wistar-Ratten randomisiert drei Gruppen zugeteilt: CUMS mit Normaldiät (CUMS, n = 8), CUMS + HFD (n = 8) und Normalgruppe (NC, n = 8). Die CUMS-Gruppe wurde einzeln gehalten und Stressoren ausgesetzt: Käfigkippen (24 h), feuchte Einstreu (24 h), Schwimmen in 5°C kaltem (3 min) oder 45°C warmem Wasser (5 min), Fasten (24 h), Wasserentzug (24 h), Schütteln (10 min), Schwanzkneifen (1 min) und Lichtzyklus-Inversion (24 h). Die Stressoren wurden über 21 Tage 2–3-mal appliziert, ohne Wiederholung an aufeinanderfolgenden Tagen. Die CUMS + HFD-Gruppe erhielt zusätzlich eine HFD (3 % Cholesterin, 0,5 % Natriumcholat, 0,2 % Propylthiouracil, 5 % Zucker, 10 % Schmalz, 81,3 % Normaldiät). Vor HFD-Gabe erfolgte eine intraperitoneale Vitamin-D3-Injektion (600.000 IE/kg). Die Gesamtstudienzeit betrug 8 Wochen.
Verhaltenstests
Nach 8 Wochen wurden ein Open-Field-Test (Gesamtstrecke) und ein Forced-Swimming-Test (Immobilitätszeit) durchgeführt.
Pathologische und biochemische Analysen
Herz-, Gefäß- und Hirngewebeschnitte wurden mittels Ölrot-O- und Hämatoxylin-Eosin(HE)-Färbung auf Atherosklerose und Myokardschäden untersucht. Serumlipidspiegel (Triglyceride, TC; Gesamtcholesterin, TG) und BDNF-Expression (Western Blot) im Hippokampus wurden analysiert.
Statistik
Daten wurden als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Einweg-ANOVA mit SPSS 17.0; Signifikanzniveau P < 0,05.
Ergebnisse
Verhaltenstests
Die CUMS- und CUMS + HFD-Gruppen zeigten im Vergleich zur NC-Gruppe eine kürzere Gesamtstrecke (CUMS: 1603,2 ± 361,0 cm vs. NC: 821,3 ± 303,2 cm; CUMS + HFD: 806,6 ± 347,0 cm; jeweils P < 0,01) und längere Immobilitätszeiten (CUMS: 23,9 ± 10,47 s vs. NC: 9,7 ± 7,9 s; CUMS + HFD: 24,4 ± 11,1 s; jeweils P < 0,01).
BDNF-Expression
Die BDNF-Expression im Hippokampus war in den CUMS-Gruppen reduziert (CUMS: 0,9 ± 0,1 vs. NC: 0,8 ± 0,1; CUMS + HFD: 0,7 ± 0,1; jeweils P < 0,01).
Pathologische Veränderungen
Ölrot-O-Färbung zeigte diffuse Intimaverdickung und Fettablagerungen in Herz- und Hirngefäßen der CUMS + HFD-Gruppe. HE-Färbung offenbarte Myozellschwellung, -ruptur, Nekrosen und Entzündungszellinfiltration im Myokard.
Serumlipidspiegel
Die CUMS + HFD-Gruppe wies erhöhte TC- (1,6 ± 0,3 mmol/L vs. NC: 1,1 ± 0,2 mmol/L; CUMS: 1,1 ± 0,3 mmol/L) und TG-Werte (1,1 ± 0,2 mmol/L vs. NC: 0,4 ± 0,1 mmol/L; CUMS: 0,5 ± 0,2 mmol/L; jeweils P < 0,01) auf.
Diskussion
Die Studie zeigt, dass CUMS + HFD ein Rattenmodell für Depressionen mit KHK etabliert. Die Kombination induzierte depressionsähnliches Verhalten, Atherosklerose, Myokardschäden und Hyperlipidämie. Dieses Modell bildet die klinische Komorbidität präziser ab als Einzelmodelle und eignet sich für Grundlagenforschung und Therapieentwicklung. Weitere Validierung und mechanistische Studien sind notwendig.
Schlussfolgerung
CUMS kombiniert mit HFD etabliert ein repräsentatives Tiermodell für Depressionen bei KHK. Dieses Modell bietet neue Möglichkeiten, die Pathomechanismen und Therapieansätze dieser Komorbidität zu erforschen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000561