Etablierung von Endometriosemodellen: Vergangenheit und Zukunft
Endometriose ist eine chronische und belastende Erkrankung, die etwa 6–10 % der Frauen im reproduktiven Alter betrifft. Sie ist durch das Vorhandensein von endometrioiden Epithel- und Stromazellen außerhalb der Gebärmutter gekennzeichnet, vorwiegend in der Beckenhöhle, und wird in drei Hauptkategorien eingeteilt: peritoneale, ovarielle und tief infiltrierende Endometriose (DIE). Betroffene leiden häufig unter Symptomen wie Beckenschmerzen, Dysmenorrhoe, tiefer Dyspareunie, Ovarialzysten und Infertilität. Zudem besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von epithelialem Ovarialkarzinom. Trotz intensiver Forschung in den letzten Jahrzehnten bleibt die Ätiologie der Endometriose unklar, und die derzeitigen Therapien beschränken sich auf Schmerzmanagement, hormonelle Interventionen und chirurgische Eingriffe.
Die Erforschung der Pathophysiologie und die Entwicklung neuer Therapien hängen maßgeblich von der Etablierung zuverlässiger Endometriosemodelle ab. In den letzten zehn Jahren wurden verschiedene Modelle entwickelt, darunter Tiermodelle, Endometriosezelllinien und zunehmend endometriale Organoide. Diese Modelle haben das Verständnis der Erkrankung vorangetrieben und wertvolle Werkzeuge für die präklinische Forschung geliefert.
In-vitro-Zellmodelle
In-vitro-Zellmodelle, insbesondere Endometriosezelllinien, sind entscheidend für die Untersuchung zellulärer und molekularer Mechanismen der Endometriose. Diese Zelllinien stammen aus Endometrioseherden und werden genutzt, um Aspekte wie Entzündung, Immunantwort, Genexpression und Therapieansätze zu erforschen.
Charakteristika primärer Endometriosezellen
Primärzellen aus Endometrioseherden werden zur Analyse invasiver Eigenschaften verwendet. Gaetje et al. beschrieben, dass E-Cadherin-negative Epithelzellen aus primären Endometriosezellen invasiv sind und sich durch Zytokeratin-Expression von Fibroblasten und Stromazellen unterscheiden. Diese Zytokeratin+/E-Cadherin–Zellen spielen vermutlich eine Schlüsselrolle bei der Invasion und Progression der Endometriose. Aufgrund ihrer begrenzten Lebensdauer wurden immortalisierten Zelllinien für Langzeitstudien entwickelt.
Endometriale Epithelzelllinie 145T
Die endometriale Epithelzelllinie (EEC) 145T wurde aus peritonealen Biopsien etabliert und mittels Simian-Virus-40 (SV40) T-Antigen transformiert. Diese Zelllinie ist invasiv, exprimiert Zytokeratin+/E-Cadherin- sowie Östrogen- (ER) und Progesteronrezeptoren (PR). EEC145T weist eine Lebensdauer von etwa 35 Passagen auf, verliert jedoch nach 25 Passagen zunehmend invasive Eigenschaften und Zytokeratin-Expression. Sie dient unter anderem zur Erforschung der Rolle des Ovarialkarzinom-Antigens CA125 in der Zelladhäsion.
EEC10Z, EEC11Z, EEC12Z und EEC49Z
Zeitvogel et al. etablierten mehrere Zelllinien aus peritonealen Endometriosebiopsien, darunter EEC10Z, EEC11Z, EEC12Z und EEC49Z. Diese mittels SV40 T-Antigen immortalisierten Zelllinien zeigen sowohl stromale als auch epitheliale Merkmale. Insbesondere EEC12Z wurde in über 40 Studien eingesetzt, um die Rolle von N-Cadherin in Invasion und Migration sowie Genexpressionsprofile und Zytokinproduktion zu untersuchen.
EMosis-CC/TERT1 und EMosis-CC/TERT2
Bono et al. entwickelten immortalisierte Epithelzelllinien aus ovariellen Endometriomen (EMosis-CC/TERT1 und EMosis-CC/TERT2) durch Co-Transfektion von CyclinD1, CDK4 und hTERT zur Überwindung vorzeitiger Seneszenz. Diese Modelle dienen der Erforschung der Karzinogenese ovarieller Endometriome und der pharmakologischen Wirkmechanismen von Dienogest.
EEC16 und EEC16-TERT
Brueggmann et al. etablierten die EEC16-Zelllinie aus oberflächlichen Endometrioseherden der Ovarien. Diese Zelllinie zeigt epitheliale Morphologie mit mesenchymalen Markern und wurde zur Transkriptomanalyse genutzt. Lawrenson et al. entwickelten EEC16-TERT durch hTERT-Immortalisierung, um die Pathogenese endometrioseassoziierten Ovarialkarzinoms (EAOC) und die Rolle von Src-Aktivierung zu untersuchen.
Stromale Zelllinie St-T1b
Samalecos et al. etablierten die St-T1b-Zelllinie durch hTERT-Immortalisierung primärer endometrialer Stromazellen. Diese Zelllinie dient der Erforschung des Dezidualisierungsprozesses und der Rolle von microRNAs in der Endometriose. St-T1b-Zellen reagieren nicht auf Progestin allein, können jedoch durch Zugabe von cyclischem AMP (cAMP) dezidualisiert werden.
Epitheliale Progenitoren und mesenchymale Stammzellen
Epitheliale Progenitoren und mesenchymale Stammzellen (MSCs) im Endometrium könnten durch retrograde Menstruation in die Beckenhöhle gelangen und Endometrioseherde etablieren. Studien zeigen, dass ektopische MSCs von Patientinnen erhöhte Angiogenese, Migration und Invasion aufweisen. Diese Zellen werden genutzt, um Pathomechanismen und nicht-hormonelle Therapien wie Sorafenib zu untersuchen.
Endometriale Organoide
Endometriale Organoide (EOs) sind dreidimensionale (3D) Strukturen aus endometrialen epithelialen Stammzellen, die Architektur und Physiologie des Endometriums nachbilden. Turco et al. und Boretto et al. etablierten erstmals EOs aus Maus- und Humanendometrium. Diese Organoide dienen der Erforschung hormoneller Responsivität, Genexpressionsprofile und Wirkstofftests.
In-vivo-Modelle
In-vivo-Modelle, insbesondere Tiermodelle, sind unverzichtbar, um Ätiologie, Pathophysiologie und Therapieeffekte der Endometriose zu untersuchen, darunter Auswirkungen auf Fertilität und Schmerzentstehung.
Nichtmenschliche Primaten
Nichtmenschliche Primaten (NHPs) wie Rhesusaffen und Paviane entwickeln spontane Endometriose und ähneln in Anatomie und Physiologie dem Menschen. Induzierte Modelle bei Pavianen durch Injektion autologen Menstrualbluts in die Beckenhöhle dienen der Erforschung pathophysiologischer Mechanismen und Therapietests.
Nagetiermodelle
Nagetiermodelle (Ratten, Mäuse) sind kostengünstig, einfach zu handhaben und ermöglichen genetische Manipulationen. Das Ratten-autologe Modell nach Vernon und Wilson induziert Endometriose durch Vernähen von Uterusgewebe am Peritoneum. Es wird genutzt, um Zusammenhänge mit Beckenschmerzen und Therapien wie Cisplatin oder Letrozol zu untersuchen. Mausmodelle, darunter patientenabhängige Xenografts (PDX) und syngene Modelle, klären die Rolle des Immunsystems und schmerzassozierter Mechanismen auf.
Schlussfolgerungen und Perspektiven
Endometriose ist eine komplexe, heterogene Erkrankung mit erheblicher Lebensqualitätseinschränkung. Zuverlässige Modelle sind essenziell, um Pathomechanismen zu entschlüsseln und Therapien zu entwickeln. Traditionelle Modelle wie Zelllinien und Tiermodelle liefern wertvolle Erkenntnisse, weisen jedoch Limitationen wie genetische Instabilität und physiologische Unterschiede auf.
Endometriale Organoide markieren einen Fortschritt, da sie genetische und phänotypische Charakteristika des Originalgewebes langfristig bewahren. Sie eignen sich für Drug Screening und Mechanismusstudien. Zukünftige Forschung sollte die Pathogenese aufklären, Subtypen identifizieren sowie nicht-invasive Diagnostik und nicht-hormonelle Therapien entwickeln. Eine Endometriose-Organoid-Biobank könnte patientenspezifische Mechanismen und personalisierte Therapien erforschen.
Zusammenfassend haben Endometriosemodelle das Verständnis der Erkrankung maßgeblich vorangetrieben. Die Integration traditioneller Modelle mit innovativen Technologien wie Organoiden verspricht Fortschritte in Diagnostik, Therapie und Management dieser komplexen Erkrankung.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000885