Fortschritte in der endokrinen und zielgerichteten Therapie bei hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs
Brustkrebs bleibt die häufigste Malignität bei Frauen weltweit und die fünfthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle bei Frauen in China. Etwa 70 % der Brustkrebsfälle sind hormonrezeptorpositiv (HR-positiv) und humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2-negativ (HER2-negativ), was die endokrine Therapie (ET) zum Grundpfeiler der Behandlung dieses Subtyps macht. Trotz der Wirksamkeit der ET entwickelt sich häufig eine intrinsische oder erworbene endokrine Resistenz, was die Erforschung zielgerichteter Therapien zur Überwindung dieser Resistenz notwendig macht. Dieser Artikel gibt einen umfassenden Überblick über die Fortschritte in der endokrinen und zielgerichteten Therapie bei HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs (ABC), mit Fokus auf die Mechanismen der endokrinen Resistenz und die Rolle zielgerichteter Therapien.
Aktuelle antiöstrogene endokrine Therapien
Die endokrine Therapie ist die Hauptbehandlung für HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebs. Zu den primären ET-Optionen gehören selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs) wie Tamoxifen, Aromatasehemmer (AIs) wie Anastrozol, Letrozol und Exemestan sowie selektive Östrogenrezeptor-Downregulatoren (SERDs) wie Fulvestrant. Tamoxifen, das in den 1970er Jahren zugelassen wurde, hat sowohl östrogene als auch antiöstrogene Effekte, die zu Nebenwirkungen wie Endometriumkarzinom und thromboembolischen Erkrankungen führen können. AIs, die das Aromataseenzym hemmen, sind besonders wirksam bei postmenopausalen Frauen durch die Reduktion der Östrogenproduktion. Eine Metaanalyse von 23 randomisierten Studien zeigte, dass AIs das Überleben im Vergleich zu Tamoxifen signifikant verbessern.
Fulvestrant, ein SERD, hat eine höhere Bindungsaffinität zum Östrogenrezeptor (ER) und wirkt durch Hemmung der ER-Dimerisierung, Abschwächung der ER-Translokation in den Zellkern und Beschleunigung des ER-Abbaus. Die CONFIRM-Studie zeigte, dass eine höhere Fulvestrant-Dosis (500 mg monatlich) das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur niedrigeren Dosis (250 mg) signifikant verbesserte. Die FALCON-Studie demonstrierte weiterhin, dass Fulvestrant 500 mg das PFS im Vergleich zu Anastrozol als First-Line-Therapie bei postmenopausalen Patientinnen mit ABC verbesserte.
Mechanismen der endokrinen Resistenz
Trotz der Wirksamkeit der ET bleibt die Resistenz eine große Herausforderung. Mehrere Mechanismen tragen zur endokrinen Resistenz bei, darunter Deregulierung des Zellzyklus, Aktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs und Mutationen im ESR1-Gen, das für ERα kodiert.
Die Deregulierung des Zellzyklus, insbesondere unter Beteiligung von Cyclin D1 und Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) 4/6, spielt eine entscheidende Rolle. Cyclin-D1-Überexpression, die bei etwa 50 % der primären Brusttumoren vorkommt, fördert die Zellproliferation selbst in Anwesenheit von Antiöstrogenen. CDK4/6-Inhibitoren haben Wirksamkeit bei ER-positiven und endokrinresistenten Brustkrebsformen durch Induktion eines G1-Zellzyklusarrests gezeigt.
Der PI3K/AKT-Signalweg ist bei HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs häufig aktiviert und mit ET-Resistenz assoziiert. Seine Aktivierung führt zu ligandunabhängiger ER-Transkriptionsaktivität, die das Tumorwachstum fördert. Der Verlust von PTEN, einem negativen Regulator der PI3K/AKT-Signalgebung, ist ebenfalls an der Resistenz beteiligt.
ESR1-Mutationen, insbesondere bei metastasiertem Brustkrebs, führen zur konstitutiven Aktivierung von ERα und damit zu östrogenunabhängigem Tumorwachstum. Diese Mutationen treten gehäuft bei mit AIs behandelten Patientinnen auf, nicht jedoch unter Fulvestrant. Flüssigbiopsien, einschließlich zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA), werden zum Nachweis von ESR1-Mutationen eingesetzt, die mit aggressiverem Krankheitsverlauf und schlechterer Prognose assoziiert sind.
Zielgerichtete Therapieoptionen zur Überwindung der endokrinen Resistenz
Zielgerichtete Therapien haben sich als effektive Strategien erwiesen. Zu den Schlüsseltherapien gehören CDK4/6-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren, PI3K-Inhibitoren und Histon-Deacetylase(HDAC)-Inhibitoren.
CDK4/6-Inhibitoren und erworbene Resistenzmechanismen
CDK4/6-Inhibitoren wie Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib zeigen signifikante Wirksamkeit. Palbociclib, der erste CDK4/6-Inhibitor, verbesserte in der PALOMA-2-Studie das PFS in Kombination mit Letrozol und in der PALOMA-3-Studie mit Fulvestrant. Ribociclib, basierend auf den MONALEESA-Studien, zeigte verbessertes PFS in Kombination mit Letrozol, Fulvestrant und Tamoxifen. Abemaciclib, mit stärkerer CDK4-Affinität, verbesserte das PFS in der MONARCH-2-Studie (mit Fulvestrant) und der MONARCH-3-Studie (mit AIs).
Trotz der Wirksamkeit entwickelt sich häufig Resistenz. Mechanismen umfassen Verlust des Retinoblastom-Proteins (Rb), erhöhte CDK2/CDK6-Aktivität und Hochregulierung alternativer Signalwege wie PI3K/AKT. Präkinische Studien zeigen, dass Rb-Verlust die Sensitivität zu CDK4/6-Inhibitoren reduziert. Amplifikation von Cyclin E1 und CDK6 sowie PI3K/AKT-Aktivierung unterstreichen das Potenzial von Kombinationstherapien mit PI3K- oder mTOR-Inhibitoren.
mTOR-Inhibitoren
mTOR-Inhibitoren wie Everolimus zielen auf den bei endokrinresistenten Tumoren aktivierten PI3K/AKT/mTOR-Signalweg. Die BOLERO-2-Studie zeigte, dass Everolimus plus Exemestan das PFS bei HR-positiven, HER2-negativen ABC-Patientinnen nach AI-Versagen signifikant verbesserte, jedoch ohne signifikanten Überlebensvorteil. Die MANTA-Studie verglich Fulvestrant plus Everolimus mit Fulvestrant plus Vistusertib (dual mTORC1/2-Inhibitor) und bestätigte die Überlegenheit von Everolimus.
PI3K-Inhibitoren
PI3K-Inhibitoren wie Buparlisib (pan-PI3K), Taselisib und Alpelisib (isoformenspezifisch) zeigen vielversprechende Ergebnisse. Die BELLE-2-Studie demonstrierte PFS-Verbesserung durch Buparlisib plus Fulvestrant bei AI-resistenten Patientinnen. Die SANDPIPER-Studie belegte die Wirksamkeit von Taselisib bei PIK3CA-mutierten Tumoren. Die SOLAR-1-Studie zeigte, dass Alpelisib plus Fulvestrant das PFS bei PIK3CA-mutiertem ABC signifikant verbesserte.
Histon-Deacetylase-Inhibitoren
HDAC-Inhibitoren wie Entinostat und Chidamide zielen auf epigenetische Resistenzmechanismen. Die ENCORE-301-Studie zeigte verbessertes PFS und OS durch Entinostat plus Exemestan. Die ACE-Studie bestätigte die Wirksamkeit von Chidamide plus Exemestan bei chinesischen Patientinnen mit ET-Versagen.
Zusammenfassung
Die Behandlungslandschaft für HR-positiven, HER2-negativen ABC hat sich durch zielgerichtete Therapien erheblich weiterentwickelt. Die endokrine Therapie bleibt initial bevorzugt, wobei AIs und Fulvestrant zentral sind. Kombinationstherapien mit CDK4/6-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren, PI3K-Inhibitoren und HDAC-Inhibitoren bieten neue Optionen zur Überwindung der Resistenz. Die optimale Therapiesequenz bleibt Gegenstand laufender Forschung. Weitere Studien sind erforderlich, um prädiktive Biomarker zu identifizieren, Therapiesequenzen zu optimieren und neue zielgerichtete Ansätze zur Verbesserung der Lebensqualität und des Überlebens zu erforschen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000745