Fortschritte in der molekularen Genetik von Nebenschilddrüsentumoren

Nebenschilddrüsentumoren sind endokrine Neoplasien, die den Calcium- und Phosphorstoffwechsel stören und multiple Organsysteme beeinträchtigen. In den letzten Jahren wurden erhebliche Fortschritte beim Verständnis der genetischen Grundlagen dieser Tumoren erzielt. Schlüsselgene wie MEN1, CDC73 und CCND1 wurden als Hauptakteure in der Tumorgenese identifiziert. Durch moderne Sequenzierungstechnologien wurden jedoch neue Funktionen dieser „alten“ Gene sowie bisher unbekannte pathogene Mechanismen aufgedeckt.

Das MEN1-Gen, das häufig in Nebenschilddrüsentumoren mutiert ist, kodiert das Protein Menin, das Apoptose reguliert. Neuere Studien zeigen, dass MEN1-Deletionen in assoziierten Pankreastumoren zu reduzierter Aktivität von Caspase 8 und Caspase 3, verminderter Spaltung dieser Proteine und Anreicherung anti-apoptotischer Isoformen führen. Ähnliche Mechanismen könnten auch in Nebenschilddrüsentumoren eine Rolle spielen.

Ein CDC73-Verlust durch Mutationen ist eine häufige Ursache für Nebenschilddrüsenkarzinome. Neben genetischen Mutationen wird Parafibromin (das CDC73-Produkt) durch das Ubiquitin-Proteasom-System reguliert. Die Ubiquitin-spezifische Protease 37 (USP37) bindet an Parafibromin und verhindert dessen Ubiquitin-vermittelten Abbau. Störungen dieses Weges können somit zur Parafibromin-Dysfunktion beitragen. Zudem hemmt USP37 den Wnt/β-Catenin-Signalweg, der in der Tumorgenese eine Schlüsselrolle spielt, durch Interaktion mit Axin und dessen Stabilisierung via Deubiquitinierung.

Das EZH2-Gen kodiert eine Histonmethyltransferase, die Tumorentstehung und -progression fördert. EZH2 reguliert die Expression der Transkriptionsfaktoren TBX1 und GCM2, die für die Nebenschilddrüsenentwicklung essenziell sind. Zudem interagiert EZH2 mit MicroRNAs wie miR-101 und miR-124, wodurch ein komplexes Netzwerk entsteht, das Apoptose hemmt, Dedifferenzierung fördert und die lokale Invasion sowie Immunescape von Krebszellen begünstigt.

Das neu identifizierte Tumorsuppressorgen PRUNE2 hemmt über seine BCH-Domäne die Aktivität von RhoA und unterdrückt so maligne Transformationen. Mutationen in PRUNE2, die zum Verlust der BCH-Domäne führen, finden sich gehäuft in Karzinomen, nicht jedoch in Adenomen, was PRUNE2 als Marker zur Differenzierung benigner und maligner Tumoren etabliert.

TBX1, ein Entwicklungsgen, ist in Nebenschilddrüsenadenomen und -karzinomen deutlich reduziert. Seine Expression scheint von Parafibromin abhängig: In Parafibromin-positiven Karzinomen bleibt TBX1 erhalten, während es in Parafibromin-defizienten Tumoren stark vermindert ist. EZH2 könnte TBX1 unterdrücken, obwohl andere Studien eine reduzierte TBX1-Expression bei EZH2-Inhibition beschreiben. Die genaue Rolle von TBX1 und seine Interaktion mit EZH2 und CDC73 bedürfen weiterer Klärung.

Durch Transkriptom- und DNA-Methylierungsanalysen wurde POMC als neuer Faktor in Nebenschilddrüsenadenomen identifiziert. POMC, ein Vorläufer hypophysärer Hormone, zeigt strukturelle Ähnlichkeit zum Parathormon (PTH). Hypermethylierung von CpG-Inseln und geringe POMC-Expression in Adenomen legen nahe, dass epigenetische POMC-Modifikationen die Tumorgenese antreiben.

Ganz-Exom-Sequenzierungen chinesischer Patienten mit Adenomen ergaben häufige Alterationen im KMT2D-Gen (20,5%), das eine Histonmethyltransferase kodiert, was auf seine Rolle als „Driver-Gen“ hindeutet. Weitere Gene wie ASXL3, ZFX oder FAT1 wurden identifiziert, ihre Bedeutung bleibt jedoch unklar.

Epigenetische Modifikationen bieten vielversprechende Therapieansätze. Gene wie MEN1, EZH2 und CDC73 unterliegen epigenetischer Regulation, zudem wurde PAX1 als neues Ziel entdeckt. PAX1, das an der Nebenschilddrüsenentwicklung beteiligt ist, zeigt in Adenomen eine stark reduzierte Expression aufgrund von Promotor-Hypermethylierung und Histondeacetylierung, was möglicherweise die GCM2-Expression beeinflusst.

MicroRNAs spielen eine zentrale Rolle in der epigenetischen Regulation. Beispielsweise hemmt miR-24-1 die MEN1-Translation, während miR-296-Downregulation zur Überexpression von HGS und Aktivierung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs führt. miRNA-Profile könnten zukünftig zur Differenzierung herediärer/sporadischer Adenome oder benigner/maligner Tumoren dienen, etwa miR-199b-5p, miR-222 oder miR-126.

Zusammenfassend haben technologische Fortschritte zahlreiche genetische und epigenetische Alterationen in der Nebenschilddrüsentumorgenese offengelegt. Während die Rolle etablierter Gene wie MEN1 weiter erforscht wird, eröffnen neu identifizierte Faktoren wie PRUNE2 oder POMC neue Forschungsfelder. Die Aufklärung ihrer Mechanismen bleibt jedoch entscheidend, um zielgerichtete Therapien zu entwickeln.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002935