Hailey-Hailey-Krankheit mit lichenoiden Läsionen perianal: Ein Fallbericht und Review einer neuartigen ATP2C1-Mutation

Die Hailey-Hailey-Krankheit (HHD), auch bekannt als familiärer benigner chronischer Pemphigus, ist eine seltene autosomal-dominante Genodermatose, die durch rezidivierende Blasenbildungen und Erosionen in intertriginösen Arealen gekennzeichnet ist. Ursächlich sind Mutationen im ATP2C1-Gen auf Chromosom 3q21-2, das eine Kalzium/Mangan-transportierende ATPase kodiert, die für die Aufrechterhaltung des intrazellulären Kalziumgleichgewichts in Keratinozyten essenziell ist. Eine Dysregulation der Kalziumhomöostase führt über gestörte Zelladhäsionsmechanismen zur suprabasalen Akantholyse und zur Bildung schmerzhafter, malodoröser Läsionen. Während HHD typischerweise Reibungsareale wie Hals, Axillen und Leisten betrifft, beschreibt dieser Fall eine ungewöhnliche perianale Manifestation mit lichenoiden Plaques und einer neuartigen ATP2C1-Mutation, die diagnostische und therapeutische Herausforderungen unterstreicht.

Klinische Präsentation und diagnostische Herausforderungen

Eine 51-jährige Patientin stellte sich initial mit generalisierten Blasen und Erythemen an Thorax, Axillen und Taille vor, die an einen Pemphigus vulgaris (PV) denken ließen. Unter systemischer Kortikosteroidtherapie kam es zur Abheilung. Sieben Monate später entwickelten sich jedoch persistierende perianale Läsionen in Form gruppierter weißlicher oder hautfarbener Papeln (0,1–0,5 cm Durchmesser) sowie lichenoide Plaques im Sulkus glutealis [Abbildung 1B]. Diese zeigten sich refraktär gegenüber topischen Steroiden, weshalb eine Reevaluation erfolgte. Begleitend bestand eine chronische Diarrhoe, die lokale Reizung und Mazeration verstärkte.

Histopathologisch zeigte die perianale Biopsie Hyperkeratose, Parakeratose und ausgeprägte Akantholyse innerhalb des Stratum spinosum [Abbildung 1C]. Dyskeratotische Veränderungen wie „Grains“ (abgeflachte, elongierte Keratinozyten) und „Corps ronds“ (runde eosinophile Zellen mit pyknotischen Kernen) waren nachweisbar [Abbildung 1D]. Die direkte Immunfluoreszenz war negativ für interzelluläre IgG- oder Komplementablagerungen, sodass ein Pemphigus ausgeschlossen wurde. Genetisch wurde eine heterozygote Nonsense-Mutation in ATP2C1 (c.1504C>T, p.Arg502Ter) auf Exon 16 identifiziert [Abbildung 1E], was die HHD-Diagnose bestätigte. Die Mutation induziert einen vorzeitigen Stopp-Codon, der zur Trunkierung des ATPase-Proteins und Funktionsverlust des Kalziumtransports führt.

Neue Mutation und pathogenetische Erkenntnisse

Die ATP2C1 c.1504C>T-Mutation stellt eine bisher unbeschriebene pathogene Variante bei HHD dar. Bekannte ATP2C1-Loss-of-Function-Mutationen stören die Golgi-Kalziumspeicherung, führen zu endoplasmatischem Retikulum-Stress und beeinträchtigen die Keratinozytenadhäsion. Die p.Arg502Ter-Mutation dürfte die katalytische ATPase-Domäne eliminieren, was die Kalziumdysregulation verschärft. Dieser Fall unterstreicht die allelische Heterogenität der HHD und erweitert das mutationale Spektrum.

Auffällig war das histologische Bild einer papulösen acantholytischen Dyskeratose (PAD), die sich von HHD kaum unterscheidet. Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass PAD eine lokalisiertes Subphänomen oder forme fruste der HHD darstellen könnte, gestützt durch gemeinsame ATP2C1-Mutationen. Die Klassifikation bleibt jedoch kontrovers, da PAD-Läsionen oft keine familiäre Häufung oder generalisierte Beteiligung aufweisen. Bei dieser Patientin unterstützen die PV-ähnlichen Vorläsionen und die neue Mutation die Hypothese eines phänotypischen Kontinuums zwischen PAD und HHD.

Differenzialdiagnosen und Fallstricke

Die perianale Lokalisation erschwerte die Diagnosefindung. Lichenoide Papeln und Plaques erforderten den Ausschluss einer extramammären Paget-Erkrankung, bowenoiden Papulose oder infektiösen Genese (z. B. Kandidose, Herpes simplex). Histopathologisch wurden Paget-Zellen, virale Zytopathie oder Pilzhyphen ausgeschlossen. Morbus Darier und transiente acantholytische Dermatose (Grover-Krankheit) wurden ebenfalls erwogen, jedoch fehlten die charakteristische „Kirchturm“-Hyperkeratose bzw. ein transienter Verlauf.

Die initiale Fehldiagnose als PV verdeutlicht die Bedeutung der klinisch-pathologischen Korrelation. Im Gegensatz zu PV weist HHD keine interzellulären Autoantikörper auf und zeigt Akantholyse überwiegend suprabasal. Das vorübergehende Ansprechen der PV-ähnlichen Läsionen auf Steroide unterstreicht die Notwendigkeit genetischer Tests bei therapierefraktären Fällen.

Therapeutische Strategien und Verlauf

Die Therapie perianaler HHD ist aufgrund anatomischer Prädisposition zu Mazeration und Trauma komplex. Die begleitende Diarrhoe erforderte eine multidisziplinäre Behandlung. Lokales 0,1 %iges Tacrolimus (zweimal täglich) führte innerhalb von zwei Monaten zur vollständigen Abheilung [Abbildung 1F] mit anhaltender Remission über ein Jahr. Tacrolimus, ein Calcineurin-Inhibitor, unterdrückt T-Zell-Aktivierung und proinflammatorische Zytokine ohne atrophogene Nebenwirkungen. Die Wirksamkeit korreliert mit Berichten zur Anwendung in intertriginöser HHD.

Bei Therapieresistenz kommen CO₂-Laser, Dermabrasion oder Argon-Plasma-Koagulation infrage, die die akantholytische Epidermis destruieren und Reepithelialisierung fördern. Narbenbildung und Rezidivneigung limitieren jedoch deren Einsatz. Dieser Fall bekräftigt Tacrolimus als First-Line-Therapie bei lokalisierten HHD-Läsionen in sensiblen Arealen.

Implikationen für die Praxis

1. Genetische Diagnostik ist entscheidend bei unklaren acantholytischen Erkrankungen, insbesondere bei atypischer Lokalisation.
2. Externe Trigger (Reibung, Feuchtigkeit) modulieren die Krankheitsaktivität. Begleiterkrankungen (z. B. Diarrhoe) müssen adressiert werden.
3. PAD und HHD könnten genetisch überlappen, was eine Neubewertung ihrer Klassifikation erfordert.
4. Topisches Tacrolimus ist eine sichere und effektive Alternative zu Steroiden oder invasiven Verfahren.

Fazit

Die Identifikation einer neuen ATP2C1-Mutation erweitert das genetische Spektrum der HHD und bekräftigt die Rolle der Kalziumdysregulation in der Pathogenese. Der Fall zeigt zudem das Potenzial von Tacrolimus bei therapierefraktären perianalen Läsionen, das die begrenzten Therapieoptionen ergänzt. Kliniker sollten HHD bei persistierenden lichenoiden Eruptionen in intertriginösen oder anogenitalen Regionen in Betracht ziehen, insbesondere bei Therapieresistenz.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000000097