Hochrisiko-Phänotypen genetischer Erkrankungen in einer Neugeborenen-Intensivstation-Population
Genetische Erkrankungen sind ein bedeutender Faktor für die Säuglingssterblichkeit und -morbidität, wobei sie für 35 % der Todesfälle im ersten Lebensjahr verantwortlich sind. Frühzeitige Diagnose und Intervention sind entscheidend, da über 25 % der Neugeborenen mit genetischen Diagnosen geheilt werden können, wenn diese rechtzeitig erkannt werden. Der Diagnoseprozess bei genetischen Erkrankungen gestaltet sich jedoch oft langwierig und kostenintensiv, insbesondere bei Neugeborenen ohne typische Phänotypen wie spezifische Gesichtsmerkmale oder multiple kongenitale Anomalien (MCA). Diese Studie zielt darauf ab, Hochrisiko-Phänotypen für genetische Erkrankungen in einer Neugeborenen-Intensivstation (NICU)-Population mithilfe einer innovativen Auto-Neo-HPO-Pipeline zur Analyse elektronischer Patientenakten (EMR) zu identifizieren.
Die Studie wurde in einer großen tertiären NICU des Kinderkrankenhauses der Fudan-Universität in Shanghai, China, vom 1. Juni 2016 bis zum 30. Juni 2020 durchgeführt. Einschlusskriterien waren Neugeborene mit einem postnatalen Alter unter 28 Tagen, einem Gestationsalter über 35 Wochen, einem stationären Aufenthalt von mindestens 24 Stunden sowie informierter Einwilligung der biologischen Eltern oder Vormünder. Ausgeschlossen wurden Neugeborene mit MCA oder unvollständigen/ungenauen klinischen Daten. EMR-Daten und klinische Exomsequenzierungen wurden genutzt, um demografische Merkmale, Gestationsalter, Geburtsgewicht, klinische Phänotypen bei Entlassung und Outcomes zu erfassen.
Die Auto-Neo-HPO-Pipeline wurde entwickelt, um klinische Befunde aus EMR-Daten unter Verwendung der Human Phenotype Ontology (HPO) zu extrahieren und zu standardisieren. Das Tool umfasst eine lokale semantische Datenbank in Chinesisch und Englisch sowie eine NLP-Pipeline zur Konvertierung nicht standardisierter Begriffe in HPO-Termini. Zwei erfahrene Genetiker und zwei Neonatologen überprüften die Ergebnisse, um deren Validität sicherzustellen. Die Pipeline-Leistung wurde hinsichtlich neonatal-spezifischer Phänotypen validiert.
Insgesamt wurden 2.600 Neugeborene eingeschlossen, darunter 248 (9,5 %) mit genetischen Diagnosen. Die Studie umfasste 1.554 (59,8 %) männliche und 1.046 (40,2 %) weibliche Neugeborene. Von den Teilnehmenden verstarben 168 (6,5 %) während des Aufenthalts oder erhielten Palliativversorgung, darunter 33 (13,3 %) mit und 135 (5,7 %) ohne genetische Diagnose. Die häufigsten Phänotypen waren abnorme Herzmorphologie (49,2 %), Ikterus (47,3 %) und Sepsis (42,3 %).
Drei Hochrisiko-Phänotypen für genetische Diagnosen wurden identifiziert: muskuläre Hypotonie (adjustierte Odds Ratio [OR] 3,41), Krampfanfälle (OR 2,47) und Kryptorchismus (OR 3,36). Im Gegensatz dazu waren Ikterus (OR 0,57) und Meningitis (OR 0,17) als Niedrigrisiko-Phänotypen klassifiziert. Stoffwechselhomöostase-Störungen zeigten keinen signifikanten Zusammenhang mit genetischen Diagnosen. Spezifische Stoffwechselstörungen wie Hyperinsulinämie oder Glutarsäururie wurden jedoch klinisch als relevant eingestuft, waren jedoch aufgrund geringer Fallzahlen in übergeordneten HPO-Termini zusammengefasst.
Herausforderungen bestanden in der Zuordnung klinischer Begriffe zu HPO-Termini. Beispielsweise wurden „Ikterus“ und „Hyperbilirubinämie“ unter einem HPO-Term zusammengefasst, während verschiedene kongenitale Herzfehler (außer persistierender Ductus arteriosus) unter „Abnorme Herzmorphologie“ klassifiziert wurden.
Einschränkungen der Studie umfassen die fehlende Abbildung des Schweregrads von Phänotypen in HPO-Termini sowie unzureichende Berücksichtigung des Erkrankungsalters. Dennach bietet die Auto-Neo-HPO-Pipeline einen wertvollen Ansatz zur Identifizierung genetischer Erkrankungen in NICUs, insbesondere in ressourcenbeschränkten Settings. Die Ergebnisse unterstreichen die klinische Relevanz von muskulärer Hypotonie, Krampfanfällen und Kryptorchismus als Indikatoren für genetische Abklärungen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001959