Immunogenität und Sicherheit eines inaktivierten Impfstoffs gegen das Schwere Akute Respiratorische Syndrom Coronavirus 2 bei gesunden Erwachsenen: Randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Phase-1- und Phase-2-Studien
Die globale Pandemie, die durch das Schwere Akute Respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursacht wurde, hat zu erheblicher Morbidität und Mortalität geführt, was die dringende Entwicklung wirksamer und sicherer Impfstoffe erforderlich macht. Dieser Artikel präsentiert die Ergebnisse aus den Phase-1- und Phase-2-Studien eines inaktivierten SARS-CoV-2-Impfstoffs, KCONVAC, der bei gesunden chinesischen Erwachsenen im Alter von 18 bis 59 Jahren durchgeführt wurde. Die Studien zielten darauf ab, die Immunogenität und Sicherheit des Impfstoffs zu bewerten, um kritische Daten für seine weitere Entwicklung und potenzielle Anwendung zu liefern.
Die Phase-1-Studie wurde als randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Studie konzipiert. Die Teilnehmer wurden randomisiert, um zwei Dosen von entweder KCONVAC (5 oder 10 mg/Dosis) oder Placebo an den Tagen 0 und 14 zu erhalten. Der primäre Sicherheitsendpunkt war der Anteil der Teilnehmer, die innerhalb von 28 Tagen nach jeder Dosis unerwünschte Reaktionen oder Ereignisse erlebten. Die Phase-2-Studie erweiterte dieses Design, indem die Teilnehmer randomisiert wurden, um KCONVAC (5 oder 10 mg/Dosis) oder Placebo an den Tagen 0 und 14 (0/14-Regime) oder an den Tagen 0 und 28 (0/28-Regime) zu erhalten. Die primären Immunogenitätsendpunkte in der Phase-2-Studie waren die Serokonversion von neutralisierenden Antikörpern und deren Titer sowie die Serokonversion von Anti-Rezeptorbindungsdomäne-Immunglobulin G (RBD-IgG) 28 Tage nach der zweiten Dosis.
In der Phase-1-Studie wurden 60 Teilnehmer eingeschlossen, die mindestens eine Dosis des 5-mg-Impfstoffs (n = 24), des 10-mg-Impfstoffs (n = 24) oder des Placebos (n = 12) erhielten. Die Phase-2-Studie umfasste 500 Teilnehmer, wobei 100 den 5-mg-Impfstoff, 100 den 10-mg-Impfstoff und 50 das Placebo in jedem Regime (0/14 und 0/28) erhielten. Die Sicherheitsanalyse umfasste alle Teilnehmer, die mindestens eine Dosis erhielten, während die Immunogenitätsanalyse anhand einer per-Protokoll-Teilmenge von Teilnehmern durchgeführt wurde, die die Studie wie geplant abschlossen.
Die Sicherheitsergebnisse der Phase-1-Studie zeigten, dass 54% (13/24) der Teilnehmer in der 5-mg-Impfstoffgruppe, 46% (11/24) in der 10-mg-Impfstoffgruppe und 58% (7/12) in der Placebogruppe mindestens ein unerwünschtes Ereignis (AE) meldeten. Alle AEs waren von Grad 1 oder 2, und es wurden keine AEs von Grad 3 oder höher berichtet. Das häufigste lokale AE war Schmerz, während das häufigste systemische AE Müdigkeit war. Ein schwerwiegendes AE (Fußfraktur) wurde in der 10-mg-Impfstoffgruppe gemeldet, das als nicht impfstoffbedingt eingestuft wurde.
In der Phase-2-Studie war die Inzidenz von AEs in den Behandlungsgruppen ähnlich. Im 0/14-Regime meldeten 16% (16/100) der Teilnehmer in der 5-mg-Impfstoffgruppe, 19% (19/100) in der 10-mg-Impfstoffgruppe und 18% (9/50) in der Placebogruppe mindestens ein AE. Das 0/28-Regime zeigte vergleichbare AE-Inzidenzen. Alle AEs waren von Grad 1 oder 2, und es wurden keine AEs von Grad 3 oder höher berichtet. In der Phase-2-Studie wurden keine schwerwiegenden AEs beobachtet.
Die Immunogenitätsergebnisse zeigten, dass KCONVAC robuste Antikörperreaktionen induzierte. In der Phase-1-Studie lagen die Serokonversionsraten für neutralisierende Antikörper gegen das lebende Virus, neutralisierende Antikörper gegen das Pseudovirus und RBD-IgG zwischen 88% und 100% in den Behandlungsgruppen 14 oder 28 Tage nach der zweiten Dosis. In der Phase-2-Studie waren die Serokonversionsraten ähnlich hoch und lagen zwischen 83% und 100% für die gleichen Antikörper. Die Placebogruppen zeigten minimale Serokonversion, wobei nur 2% (1/49) der Teilnehmer im 0/28-Regime eine Serokonversion für RBD-IgG aufwiesen.
Die geometrischen Mittelwerte der Titer (GMTs) von neutralisierenden Antikörpern gegen das lebende Virus in der Phase-2-Studie lagen zwischen 29,3 und 49,1 für das 0/14-Regime und zwischen 100,2 und 131,7 für das 0/28-Regime. Die GMTs von neutralisierenden Antikörpern gegen das Pseudovirus lagen zwischen 69,4 und 118,7 für das 0/14-Regime und zwischen 153,6 und 276,6 für das 0/28-Regime. Die RBD-IgG-GMTs lagen zwischen 605,3 und 1169,8 für das 0/14-Regime und zwischen 1496,8 und 2485,5 für das 0/28-Regime. Diese Werte waren signifikant höher als die Ausgangstiter, was auf eine starke Immunantwort hinweist.
Das 0/28-Regime induzierte höhere GMTs im Vergleich zum 0/14-Regime. 14 Tage nach der zweiten Dosis waren die GMTs im 0/28-Regime 2,0- bis 3,9-mal höher als im 0/14-Regime (P < 0,0001 für alle Vergleiche). 28 Tage nach der zweiten Dosis waren die GMTs im 0/28-Regime 1,6- bis 3,5-mal höher als im 0/14-Regime (P ≤ 0,0005 für alle Vergleiche). Dies deutet darauf hin, dass ein längerer Abstand zwischen den Dosen die Immunantwort verstärken kann.
Die RBD-IgG-Subtypisierung zeigte, dass der Großteil des RBD-IgG IgG1 war, wobei nur geringe Mengen von IgG2 und IgG3 nachgewiesen wurden. Das GMT-Verhältnis von IgG1 zu IgG4 betrug 2,8 in der 5-mg-Impfstoffgruppe und 2,5 in der 10-mg-Impfstoffgruppe 14 Tage nach der zweiten Dosis. Zusätzlich wurden hohe Spiegel von Anti-Nukleokapsid-Protein-Antikörpern (N-IgG) nachgewiesen, wobei die GMTs in den Impfstoffgruppen zwischen 122,0 und 394,7 lagen, 28 Tage nach der zweiten Dosis.
Die T-Zell-Antworten wurden ebenfalls in der Phase-1-Studie bewertet. Positive Interferon-gamma (IFN-γ)-Enzym-linked Immunospot (ELISpot)-Antworten wurden bei 57% (13/23) der Teilnehmer in der 5-mg-Impfstoffgruppe und 63% (15/24) in der 10-mg-Impfstoffgruppe 14 Tage nach der ersten Dosis beobachtet. Die Anzahl der IFN-γ-positiven Spot-bildenden Zellen (SFCs) pro 200.000 Zellen betrug 14,8 und 24,3 in der 5-mg- und 10-mg-Impfstoffgruppe, 28 Tage nach der zweiten Dosis. In der Placebogruppe wurden keine IFN-γ-ELISpot-Antworten nachgewiesen.
Serum-Zytokin-Assays detektierten Interleukin-2 (IL-2) bei einem signifikanten Anteil der Teilnehmer 14 oder 28 Tage nach der zweiten Dosis. Andere Zytokine wurden im Allgemeinen nicht nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass die impfstoffinduzierte Immunantwort vorübergehend und mit milden AEs verbunden sein könnte.
Die Studien zeigten, dass KCONVAC gut verträglich ist und robuste Immunantworten bei gesunden Erwachsenen im Alter von 18 bis 59 Jahren induziert. Das 0/28-Regime zeigte höhere Immunantworten im Vergleich zum 0/14-Regime, was seine Verwendung in weiteren klinischen Studien unterstützt. Das Sicherheitsprofil von KCONVAC ist mit anderen inaktivierten SARS-CoV-2-Impfstoffen konsistent, und es wurden keine schwerwiegenden AEs berichtet.
Einschränkungen der Studie umfassen das Fehlen von Daten für ältere Erwachsene, die ein höheres Risiko für schwere COVID-19-Erkrankungen haben. Die Stichprobengrößen waren relativ klein, und nur körperlich gesunde Teilnehmer wurden eingeschlossen, was die Generalisierbarkeit der Ergebnisse einschränken könnte. Die Studiendauer war kurz, und die langfristige Sicherheit und Antikörperpersistenz wurden nicht bewertet. Darüber hinaus könnte die Verwendung eines einzigen Wildtyp-SARS-CoV-2-Stamms für die Messung neutralisierender Antikörper die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen neu auftretende Varianten nicht vollständig repräsentieren.
Zusammenfassend liefern die Phase-1- und Phase-2-Studien von KCONVAC starke Hinweise auf seine Sicherheit und Immunogenität bei gesunden Erwachsenen. Die Ergebnisse unterstützen die weitere Entwicklung von KCONVAC, wobei die 5-mg-Dosis im 0/28-Regime für weitere Tests in Phase-3-Wirksamkeitsstudien empfohlen wird.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001573