Klinisch-biologische Charakteristika und Behandlung der Hepatitis-B-Virus-assoziierten gemischten Kryoglobulinämie
Kryoglobulinämie ist eine Erkrankung, die durch das Vorhandensein von Kryoglobulinen im Serum gekennzeichnet ist. Diese präzipitieren bei Temperaturen unter 37°C und lösen sich bei Wiedererwärmung wieder auf. Kryoglobuline werden in drei Typen unterteilt: Typ I (monoklonales IgG oder IgM, selten IgA oder freie Immunglobulin-Leichtketten), Typ II (monoklonales IgM mit rheumatoider Faktor (RF)-Aktivität und polyklonales IgG) und Typ III (polyklonales IgM mit RF-Aktivität und polyklonales IgG). Die Typen II und III werden zusammen als gemischte Kryoglobulinämie (MC) bezeichnet. MC ist häufig mit Infektionskrankheiten wie Hepatitis C (HCV) oder Hepatitis B (HBV) assoziiert. Das klinische Bild umfasst eine Kryoglobulinämie-assoziierte Vaskulitis mit Symptomen wie Fatigue, Purpura, Arthralgien, Myalgien, peripherer Neuropathie und seltener Organschäden (z. B. Glomerulonephritis). Gastrointestinale, kardiale, neurologische oder hyperviskositätssyndrombedingte Manifestationen sind ungewöhnlich.
In dieser Arbeit wird ein Fall von HBV-assoziierter MC beschrieben und durch eine Literaturrecherche (41 Fälle) analysiert. Der Patient, ein 62-jähriger Mann, präsentierte sich mit Ödemen, Purpura der unteren Extremitäten und Nierenfunktionsstörung. Labordaten zeigten erniedrigtes Albumin (34 g/L), erhöhtes Kreatinin (199,0 mmol/L), reduzierte Komplementfaktoren C3 (35,60 mg/dL) und C4 (3,27 mg/dL) sowie positiven RF (128 IU/mL). Die 24-h-Untersuchung ergangener Harnproteinurie (0,56 g/200 mL Harnvolumen). Serologisch bestätigten sich HBsAg, Anti-HBe und Anti-HBc bei nicht nachweisbarem HBV-DNA-Serumspiegel. Immunfixationselektrophorese identifizierte ein monoklonales IgM-Kappa im Serum und Urin. Die Nierenbiopsie zeigte eine membranoproliferative Glomerulonephritis mit hyalinen Thromben in Kapillarlumina sowie Ablagerungen von IgA, IgG, IgM, C3 und C4 an den Kapillarwänden. Elektronenmikroskopisch fanden sich Basalmembran-Duplikationen und subendotheliale mikrotubuläre Deposits, konsistent mit HBV-assoziierter kryoglobulinämischer Glomerulonephritis. Der Kryoglobulintest war positiv (2609 mg/mL; Typ II: monoklonales IgM Kappa/polyklonales IgG). Die Diagnose lautete Typ-II-Kryoglobulinämie mit HBV-assoziierter Glomerulonephritis und rasch progredientem Verlauf.
Die Therapie umfasste Prednison, Entecavir, Frischplasmatransfusion (750 mL), drei Plasmapheresen (PE) und Cyclophosphamid (CYC) (0,8 g i.v.). Nach 10 Tagen zeigte sich eine Regression der Purpura und ein Kreatininabfall. Aufgrund finanzieller Einschränkungen erfolgten keine weiteren CYC- oder PE-Gaben. Der Patient setzte Prednison, Entecavir und zweiwöchentliche Hämodialyse fort, verstarb jedoch nach sechs Monaten.
Eine systematische Literaturanalyse (PubMed, Embase, Web of Science, cnki.net, Wanfang Database bis 10.09.2020) identifizierte 41 HBV-MC-Fälle. Demografisch lag das mittlere Alter der 42 Patienten (inkl. Fallbericht) bei 53 ± 14 Jahren (47,6 % männlich). Häufigste extrahepatische Manifestationen waren kutane Läsionen (78,6 %), Nierenbeteiligung (54,8 %) und periphere Neuropathie (35,7 %). Bei 34 typisierten Fällen wiesen 61,8 % Typ II und 38,2 % Typ III auf. Erniedrigtes C3 (<80 mg/dL) zeigte sich bei 60,7 %, C4-Mangel (<10 mg/dL) bei 87,1 %. RF war bei 92,6 % positiv. Die mediane HBV-DNA betrug 5,0 × 10^4 U/mL, bei 13,9 % jedoch nicht nachweisbar.
Therapeutisch erhielten 85,7 % antivirale Medikamente (v. a. Entecavir: 40,5 %; Lamivudin: 26,2 %). Kortikosteroide (CS) wurden bei 52,4 %, Immunsuppressiva (IS; CYC, Mycophenolat, Rituximab (RTX)) bei 31,0 % eingesetzt. PE erfolgte bei 21,4 %. Nach Ersttherapie erreichten 35,7 % Remission; 64,3 % zeigten refraktäre/rezidivierende Verläufe. Sieben Patienten remittierten in der Zweitlinientherapie (vier mit modifizierter HBV-Therapie, zwei unter RTX). Insgesamt erreichten 28,6 % Remission unter alleiniger HBV-Therapie, 19,0 % benötigten Kombinationen mit CS, IS und PE. Nach Follow-up waren 52,4 % in Remission, 47,6 % refraktär, fünf Patienten verstarben.
Die Pathogenese der HBV-MC beruht auf chronischer antigener Stimulation, die B-Zell-Klonproliferation mit RF-aktiven Antikörpern und Immunkomplexbildung induziert. Schwere Verläufe können mit Nierenversagen, neurovaskulären Ereignissen oder rezidivierender Abdominalsymptomatik einhergehen. Antivirale Therapie bildet die Basis, schwere Fälle erfordern jedoch Glukokortikoide, PE oder RTX. Die Prognose bleibt insbesondere bei Organmanifestationen ungünstig, sodass weitere multizentrische Studien zur Therapieoptimierung notwendig sind.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001714