Klinisch-neuropathologische Merkmale von Mutationen des Isocitrat-Dehydrogenase-2-Gens in niedriggradigen Gliomen
Diffuse Gliome stellen die häufigste und variabel aggressive Form primärer Hirntumoren dar. Mutationen in den Isocitrat-Dehydrogenase-1- (IDH1) und IDH2-Genen wurden in einem großen Anteil diffuser Astrozytome, Oligodendrogliome und sekundärer Glioblastome identifiziert. Patienten mit Tumoren, die diese Mutationen tragen, zeigen im Allgemeinen bessere klinische Verläufe als solche mit Wildtyp-IDH-Genen. Der Mutationsstatus der IDH-Gene gilt seit der WHO-Klassifikation von Tumoren des Zentralnervensystems (2016) als entscheidender Faktor für die integrierte Diagnose und Prognose diffuser Gliome. Die p.R132H-Mutation in IDH1 ist die häufigste unter allen IDH-mutierten Gliomen. Im Gegensatz dazu sind Mutationen im IDH2-Gen sowie deren pathologische Begleitmerkmale und genetische Alterationen seltener und weniger erforscht.
Um die pathologischen, genetischen und klinischen Charakteristika IDH2-mutierter Gliome zu untersuchen, wurden 238 niedriggradige Gliome bei Erwachsenen analysiert. Mittels Sanger-Sequenzierung wurden Mutationen in Codon 132 von IDH1 und Codon 172 von IDH2 detektiert. Zusätzlich wurden Molekularmarker wie p53, Alpha-Thalassämie-X-chromosomale geistige Retardierung (ATRX), Telomerase-Reverse-Transkriptase-(TERT)-Promotormutationen, H3K27M-Mutationen und MGMT-Promotormethylierung evaluiert.
Klinische Merkmale von IDH2-mutierten Gliomen
Unter 238 Patienten wiesen 169 (71 %) IDH-Mutationen auf, darunter 157 (66 %) IDH1- und 12 (5 %) IDH2-Mutationen. Die 12 IDH2-mutierten Patienten (7 männlich, 5 weiblich) waren im Median 44,5 Jahre alt (Range: 26–75 Jahre). Anfängliche Symptome umfassten Krampfanfälle und Kopfschmerzen. Elf Tumoren befanden sich im Frontallappen, einer parietal.
Pathologische und molekulare Eigenschaften
Histologisch wurden acht Oligodendrogliome (WHO-Grad II), drei anaplastische Oligodendrogliome (Grad III) und ein anaplastisches Astrozytom diagnostiziert. Die häufigste IDH2-Mutation war R172K (10/12), gefolgt von R172W (1/12) und R172S (1/12). IDH2-Mutationen korrelierten signifikant mit TERT-Promotormutationen (9/12) und 1p/19q-Kodeletion (11/12), jedoch negativ mit ATRX-Verlust (2/12) und p53-Überexpression (2/12). Ein 75-jähriger Patient mit IDH2-R172S-Mutation, ATRX-Verlust und p53-Überexpression zeigte ein anaplastisches Astrozytom (Grad III). Kein Fall wies eine H3K27M-Mutation auf. Neun von zehn Patienten zeigten eine MGMT-Promotormethylierung.
Prognostische Implikationen
In der Kaplan-Meier-Analyse (n = 214) hatten IDH-mutierte Patienten signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS; Median: 96 vs. 45 Monate) und Gesamtüberleben (OS; ein Todesfall vs. OS-Median von 83 Monaten bei Wildtyp; log-rank PFS: p = 0,049; OS: p < 0,001). Unterschiede zwischen IDH1- und IDH2-Mutationen waren statistisch nicht signifikant (PFS: p = 0,575; OS: p = 0,773).
Diskussion
IDH2-Mutationen sind vorwiegend mit oligodendroglialen Tumoren assoziiert und zeigen eine starke Korrelation mit 1p/19q-Kodeletion und TERT-Promotormutationen. Im Einklang mit der WHO-Klassifikation bestätigten 11/12 Fälle die Diagnose eines Oligodendroglioms. Die Kombination aus TERT-Promotormutationen und MGMT-Methylierung könnte den besseren Ansprechen auf adjuvante Therapien erklären. Trotz der kleinen Fallzahl unterstreichen die Ergebnisse, dass IDH2-Mutationen eine eigenständige Subgruppe mit günstiger Prognose definieren. Weitere Studien sind notwendig, um die funktionellen und metabolischen Unterschiede zwischen IDH1- und IDH2-Mutationen sowie deren therapeutische Implikationen zu klären.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000565