Klinische und genetische Merkmale der Transthyretin-assoziierten familiären Amyloidpolyneuropathie in China
Die Transthyretin-assoziierte familiäre Amyloidpolyneuropathie (TTR-FAP) ist eine autosomal-dominant vererbte, lebensbedrohliche, aber behandelbare Erkrankung, die durch Mutationen im Transthyretin (TTR)-Gen verursacht wird. Charakteristisch ist die Ablagerung von Amyloid in peripheren Nerven und Organen wie Herz, Nieren und Augen. Weltweit wurden über 130 TTR-Mutationen identifiziert, wobei p.Val30Met in endemischen Regionen am häufigsten auftritt. TTR-FAP wurde in 29 Ländern beschrieben, darunter europäische Staaten, die USA, Japan, China und Indien. Während die klinischen und genetischen Merkmale in Europa und Japan gut dokumentiert sind, besteht in China weiterer Forschungsbedarf. Diese Studie analysiert die klinischen und genetischen Eigenschaften von acht chinesischen TTR-FAP-Familien und liefert neue Einblicke in das Krankheitsbild dieser Population.
Studiendesign und Methodik
Zwischen 2006 und 2019 wurden 396 unabhängige Familien mit hereditärer peripherer Neuropathie (IPN) aus der Neurologie der Dritten Xiangya-Klinik und der Xiangya-Klinik rekrutiert. Alle Patienten wurden von zwei erfahrenen Neurologen gemäß IPN-Diagnosekriterien evaluiert. Genomische DNA wurde aus peripherem Blut mittels Phenol-Chloroform-Extraktion gewonnen, und TTR-Mutationen wurden durch Sanger-Sequenzierung analysiert. Aminosäureveränderungen wurden gemäß der reifen Proteinsequenz (ohne 20-aminosäuriges Signalpeptid) nummeriert. Der Schweregrad der TTR-FAP wurde mittels Neuropathie-Impairment-Score (NIS) bewertet. Die Studie wurde von der Ethikkommission der Dritten Xiangya-Klinik genehmigt, und alle Teilnehmer gaben ihr Einverständnis.
Genetische Befunde
Bei acht IPN-Familien (15 symptomatische Patienten, sieben präsymptomatische Träger) wurden fünf TTR-Mutationen identifiziert: c.112G>A (p.Asp18Asn), c.161G>C (p.Arg34Thr), c.165G>C (p.Lys35Asn), c.200G>A (p.Gly47Glu) und c.349G>T (p.Ala97Ser). Die Mutationen c.112G>A und c.161G>C wurden erstmals in China beschrieben. c.112G>A war mit peripherer Neuropathie und Kardiomyopathie assoziiert, während c.161G>C eine reine periphere Neuropathie verursachte.
In Familie 1 traten homozygote und heterozygote c.349G>T-Mutationen gemeinsam auf. Der Proband (III-1) mit homozygoter Mutation entwickelte mit 47 Jahren abwechselnde Obstipation und Diarrhoe sowie mit 50 Jahren distale Schwäche und Hypästhesie der Extremitäten. Die Elektromyographie (EMG) zeigte eine axonal betonte Polyneuropathie (NIS: 77). Heterozygote Träger (II-1, IV-1) wiesen ähnliche Symptome (NIS: 75) auf, während IV-2 mit 20 Jahren asymptomatisch blieb. Ein Familienmitglied (II-3) verstarb mit 70 Jahren an Mangelernährung durch schwere Diarrhoe.
Klinische Merkmale
Das mittlere Erkrankungsalter der 15 symptomatischen Patienten lag bei 46,0 ± 15,3 Jahren (23–80 Jahre). Häufigste Initialsymptome waren gastrointestinale Störungen (n = 6), während die vorherrschenden Manifestationen Gliederschwäche (n = 13), Parästhesien (n = 11) und orthostatische Hypotonie (n = 11) umfassten. Kardiale Beteiligung zeigte sich bei sieben Patienten (c.112G>A, c.200G>A, c.349G>T), renale Beteiligung bei zwei Patienten (c.165G>C, c.200G>A) und Vitreustrübung bei einem Patienten (c.165G>C).
Phänotypische Variabilität und genetische Hotspots
Die Studie verdeutlicht die phänotypische Heterogenität von TTR-Mutationen. Beispielsweise führte c.112G>A in China zu peripherer Neuropathie und Kardiomyopathie, während dieselbe Mutation in einer amerikanischen Familie isolierte kardiale Symptome verursachte. c.161G>C war in China mit reiner Neuropathie verbunden, im Gegensatz zu restriktiver Kardiomyopathie in einer italienischen Familie.
Die c.165G>C-Mutation, bisher mit spät einsetzender axonaler Polyneuropathie assoziiert, zeigte hier zusätzlich Nierenversagen und Vitreustrübung. c.200G>A verursachte längenabhängige Polyneuropathie mit Kardiomyopathie, konsistent mit makauischen Familien. c.349G>T führte zu spät einsetzender sensorischer Polyneuropathie mit geringer kardialer Beteiligung, ähnlich taiwanesischen Fällen.
Bemerkenswert war das Fehlen phänotypischer Unterschiede zwischen homo- und heterozygoten p.Ala97Ser-Trägern, im Gegensatz zu p.Val30Met (vitreale Amyloidose bei Homozygoten) oder p.V122I (frühere kardiale Manifestation bei Homozygoten).
Epidemiologie und Mutationsprävalenz in China
Eine Literaturrecherche (1994–2019) identifizierte 32 Publikationen zu 86 chinesischen TTR-FAP-Familien mit 32 Mutationen. Inklusive dieser Studie sind nun 94 Familien mit 34 Mutationen dokumentiert. Die häufigste Mutation war p.Ala97Ser (31,9 %), gefolgt von p.Val30Met und p.Val30Ala (je 6,4 %). Dies unterscheidet sich von endemischen Regionen, wo p.Val30Met, p.Val122Ile und p.Thr60Ala dominieren.
Das mittlere Erkrankungsalter in China (44,62 ± 13,63 Jahre) lag früher als in den USA (59,6 Jahre), Schweden (56,7 ± 13,2 Jahre) und Zypern (48,6 ± 15,0 Jahre), aber später als in Portugal (42,8 ± 15,0 Jahre), der Türkei (40,4 ± 13,9 Jahre) und Brasilien (32,5 Jahre). Früh einsetzende TTR-FAP dominierte in China (60,4 %), ähnlich wie in Portugal (71,3 %), während späte Formen in den USA (79,2 %) überwogen.
Klinische Charakteristika in China
Chinesische TTR-FAP-Patienten zeigten vorwiegend axonale Polyneuropathien mit autonomer Dysfunktion (84,6 %) sowie Organbeteiligung wie Kardiomyopathie (35,2 %), Vitreustrübung (25,3 %), Nierenversagen (5,6 %) und meningeale Infiltration (2,5 %). Dies unterstreicht die Notwendigkeit routinemäßiger TTR-Screening bei IPN-Patienten.
Fazit
Die Studie bietet einen umfassenden Überblick über TTR-FAP in China, betont die Bedeutung genetischen Screenings und beschreibt zwei neue Mutationen (c.112G>A, c.161G>C). Die Koexistenz von homo- und heterozygoten c.349G>T-Mutationen ohne phänotypische Unterschiede war ein einzigartiger Befund. p.Ala97Ser erwies sich als mutmaßlicher Hotspot, und das klinische Profil chinesischer Patienten ist durch früh einsetzende axonale Neuropathien mit autonomer Dominanz geprägt.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001094