Klinische und muskuloskelettale Magnetresonanztomographie-Befunde bei Patienten mit spät einsetzendem multiplen Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel

Einleitung

Der spät einsetzende multiple Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MADD) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselstörung, die hauptsächlich durch Defekte im ETFDH-Gen (Elektronentransfer-Flavoprotein-Dehydrogenase) verursacht wird, seltener durch Mutationen in ETFA oder ETFB. Die Erkrankung stört die mitochondriale Fettsäureoxidation und den Abbau verzweigtkettiger Aminosäuren, was zu einem heterogenen klinischen Bild mit Muskelschwäche, Belastungsintoleranz, metabolischer Azidose und Riboflavin-Ansprechbarkeit führt. Während frühere Studien vorwiegend proximale Muskelschäden beschrieben, sind MRT-Muster der distalen unteren Extremitäten vor und nach Therapie kaum charakterisiert. Diese Studie analysiert klinische, genetische und MRT-Befunde von 25 MADD-Patienten, um diagnostische Bildgebungsmuster und Therapieeffekte zu identifizieren.

Klinische und genetische Charakteristika

Die Kohorte umfasste 25 Patienten (15 Männer, 10 Frauen) mit einem medianen Erkrankungsbeginn von 34 Jahren (11–64 Jahre). Leitsymptome waren proximale Muskelschwäche (88 %), Belastungsintoleranz (64 %), Nackenschwäche (60 %), Myalgien (32 %) und Dysphagie (16 %). Extramuskuläre Manifestationen umfassten Fettleber (40 %), gastrointestinale Symptome (36 %), sensible Störungen (20 %) und Hyperhomocysteinämie (Median: 76 mmol/L; 41–126 mmol/L). Die Kreatinkinase (CK) war erhöht (Median: 773 U/L; 163–27.090 U/L), und Acylcarnitin-Profile zeigten kombinierte Anstiege kurzer, mittlerer und langer Ketten. Urinorganische Säuren waren bei 7/16 Patienten pathologisch. Die Elektromyographie (EMG) wies myopathische Muster bei 3/9 Patienten auf, sensomotorische Neuropathien bei 4 Fällen.

Genetisch bestätigten sich ETFDH-Mutationen bei allen Patienten: 17 Compound-Heterozygote und 8 einfache Heterozygote. Es wurden 29 Varianten identifiziert, darunter 8 neuartige (c.34G>C, c.35-2A>C, c.176-1G>T, c.265_266delCA, c.542G>A, c.740G>T, c.1468+2T>G, c.1827_1828insCAC). Neue Splice-Site- und Frameshift-Mutationen wurden als pathogen, Missense-Varianten als wahrscheinlich pathogen klassifiziert (ACMG-Kriterien). Keine Mutationen fanden sich in ETFA, ETFB, FLAD1 oder SLC25A32.

Muskuläre MRT-Befunde

Präthereutische Bildgebung

Die MRT-Untersuchung von Oberschenkel und Unterschenkel bei allen 25 Patienten zeigte ein charakteristisches Muster ödematöser Veränderungen (STIR-Hyperintensität) und Fettinfiltration (T1-Hyperintensität) mit selektivem Muskelbefall:

1. Unterschenkelmuskulatur

   • Musculus soleus (SO): Stärkste Ödem- (Median-Score: 3,0) und Fettinfiltration (2,0), gefolgt vom Musculus tibialis posterior (TP; Ödem: 2,0; Fett: 1,0).
   • Musculus gastrocnemius (GA): Vollständig verschont (Score: 0).
   • Weitere Muskeln: Musculus peroneus longus/brevis (PLB), Musculus flexor digitorum longus (FDL) und Musculus extensor hallucis longus (EHL) mit minimaler Beteiligung.

2. Oberschenkelmuskulatur

   • Musculus biceps femoris longus (BFL): Höchste Ödem- (2,0) und Fettinfiltration (1,0).
   • Musculus semimembranosus (SM) und Musculus adductor magnus (AM): Moderate Beteiligung (Ödem: 2,0; Fett: 1,0).
   • Musculus semitendinosus (ST): Vollständig unauffällig (Score: 0).
   • Musculus quadriceps femoris (QF), Musculus adductor longus (AL), Musculus sartorius (SA), Musculus gracilis (GR): Keine signifikanten Veränderungen.

Paraspinale Muskeln wiesen Fettinfiltrationen zervikal (6/6 Patienten) und lumbal (5/6) auf. Ödem- und Fett-Scores korrelierten stark im SO (Spearman’s ρ = 0,896; p < 0,001) und BFL (ρ = 0,774; p < 0,001).

Diagnostische MRT-Muster

Zwei spezifische Zeichen wurden identifiziert:

1. „SO+/GA–“-Zeichen: Befall des Soleus bei Verschonung des Gastrocnemius.
2. „BFL+/ST–“-Zeichen: Beteiligung des Biceps femoris longus mit intaktem Semitendinosus.

In Kombination erreichten diese Zeichen eine Sensitivität von 80,0 % und Spezifität von 83,5 % zur Differenzierung von anderen Myopathien (z. B. Dystrophinopathien, mitochondriale Myopathien). Die logistische Regression bestätigte ihre diagnostische Unabhängigkeit von Alter, Geschlecht, Krankheitsdauer und CK-Werten (p < 0,01).

Posttherapeutische Bildgebung

Acht Patienten erhielten Kontroll-MRT nach Riboflavin-Therapie (median: 1 Monat). Ödematöse Veränderungen in SO und BFL bildeten sich binnen 1 Monat vollständig zurück, korrelierend mit klinischer Besserung. Fettinfiltrationen zeigten nach 1 Monat keine Reduktion, jedoch komplette Remission nach 1 Jahr.

Diskussion

Klinisch-genetische Aspekte

Die Studie erweitert das phänotypische Spektrum durch die Beschreibung einer Hyperhomocysteinämie als neuartiges Merkmal. Der Zusammenhang zwischen ETFDH-Defekten und Homocystein-Anstieg bleibt unklar, könnte jedoch Riboflavins Rolle im Folatstoffwechsel reflektieren. Die hohe Rate einfacher Heterozygoter (32 %) deutet auf mögliche unentdeckte intronische oder regulatorische Mutationen hin.

Diagnostischer Wert der MRT

Der selektive Befall von SO und BFL unterscheidet MADD von mitochondrialen Myopathien (häufig GA-Beteiligung) und Dystrophinopathien (ST-Verschonung). Die „SO+/GA–“- und „BFL+/ST–“-Zeichen bieten reproduzierbare Diagnosekriterien. Die schnelle Ödem-Regression unter Therapie unterstreicht ihren Nutzen als Biomarker.

Pathophysiologische Implikationen

Das Zusammenspiel von Ödemen und Fettinfiltration legt einen zweiphasigen Prozess nahe: akute metabolische Stressantwort (riboflavinreversibel) und chronische Lipidakkumulation (langsame Remission). Die Verschonung von GA und ST könnte auf Unterschiede in Faserzusammensetzung oder Stoffwechselbedarf zurückgehen.

Limitationen

Retrospektives Design, kleine Fallzahl und Heterogenität der Kontrollgruppen limitieren die Generalisierbarkeit. Weitere Studien sind nötig, um die MRT-Kriterien zu validieren und die Genetik einfacher Heterozygoter zu klären.

Schlussfolgerung

Der spät einsetzende MADD zeigt ein charakteristisches MRT-Muster mit selektiver Beteiligung des Soleus und Biceps femoris longus bei Verschonung des Gastrocnemius und Semitendinosus. Die „SO+/GA–“- und „BFL+/ST–“-Zeichen bieten hohe diagnostische Spezifität, während dynamische STIR-Veränderungen das Therapieansprechen widerspiegeln. Diese Befunde verbessern die Diagnose von MADD und unterstreichen den Stellenwert der Muskel-MRT bei metabolischen Myopathien.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000000032