Koexistenz von Acne inversa mit Psoriasis und Dowling-Degos-Krankheit bei gestörter PSENEN-Notch-Signalgebung
Acne inversa (AI), auch bekannt als Hidradenitis suppurativa, ist eine chronisch-rezidivierende entzündliche Hauterkrankung, die durch schmerzhafte tiefe Knoten und Abszesse mit nachfolgender Narbenbildung in intertriginösen Arealen gekennzeichnet ist. Familiäre AI wurde mit Funktionsverlust-Mutationen in den Gamma-Sekretase-Genen assoziiert. Gamma-Sekretase ist eine transmembranäre Protease, die aus vier essenziellen Untereinheiten besteht: einer katalytischen Presenilin-Untereinheit (PSEN) und drei Kofaktor-Untereinheiten (Nicastrin [NCSTN], Presenilin-Enhancer 2 [PSENEN] und Anterior Pharynx Defective 1). Gamma-Sekretase ist an der Spaltung verschiedener Typ-I-Membranproteine beteiligt, einschließlich des Amyloid-Vorläuferproteins und der Notch-Proteine. PSENEN bindet direkt an PSEN und ist für dessen autokatalytische Spaltung und Proteaseaktivität erforderlich. Bisher wurden sechs Mutationen in PSENEN beschrieben, die alle zu Frameshift-Trunkierungen und veränderten Proteinprodukten führen, hauptsächlich mit Haploinsuffizienz als Folge.
Psoriasis ist eine genetisch bedingte proliferativ-entzündliche Erkrankung, die aus komplexen Interaktionen zwischen aberranten Keratinozytenproliferations- und Differenzierungsprozessen sowie T-Lymphozyten-vermittelten Immunmechanismen resultiert. Die Dowling-Degos-Krankheit (DDD) ist eine seltene autosomal-dominante Erkrankung, die durch progressive retikuläre Hyperpigmentierungen und kleine dunkelbraune hyperkeratotische Papeln, vorwiegend in Beugenbereichen, charakterisiert ist. Dieser Bericht beschreibt eine dreigenerationelle chinesisch-hanische Familie mit gleichzeitiger AI, Psoriasis und DDD und unterstreicht die Rolle der gestörten PSENEN-Notch-Signalgebung bei diesen Erkrankungen.
Der Proband, ein 20-jähriger Mann, präsentierte sich mit einer 4-jährigen Anamnese rezidivierender multipler Komedonen, entzündlicher Papeln, Pusteln, schmerzhafter Knoten und Zysten, insbesondere im Nacken, oberen Rücken und Gesäß. Ein Jahr nach den initialen Manifestationen entwickelte er einen juckenden Ausschlag mit erythematösen Papeln und Makulae mit silbrig-weißen lamellären Schuppen, hauptsächlich an der Kopfhaut und Extremitäten. Die histopathologische Untersuchung eines entzündlichen Knotens vom Gesäß zeigte eine Zerstörung der Haarfollikel mit umgebender Fibrose, während eine schuppige Papel vom Unterarm regelmäßige Akanthose, konfluente Parakeratose, Hypogranulose und die Bildung eines Munro-Mikroabszesses aufwies. Basierend auf diesen Befunden wurde die Diagnose einer gleichzeitigen AI (Hurley-Stadium I) und Psoriasis gestellt.
Die 48-jährige Mutter des Probanden hatte seit der Pubertät ähnliche, aber schwerere entzündliche AI-Läsionen mit hypertrophen Narben im Nacken, oberen Rumpf, Axillae, Leisten und Gesäß (Hurley-Stadium II). Zudem zeigte sie ausgedehnte Komedonen, Grübchennarben sowie makuläre oder retikuläre Hyperpigmentierungen in Beugenarealen und im Gesicht, die an DDD erinnerten. Weitere Familienmitglieder wiesen entweder AI-Läsionen oder AI-DDD-Läsionen mit variierendem Schweregrad auf, was auf einen autosomal-dominanten Erbgang hinweist.
Die Studie wurde durch die Ethikkommission des Union-Krankenhauses der Fujian Medical University genehmigt. Nach Einholung der informierten Einwilligung wurden die kodierenden Regionen und proximalen flankierenden intronischen Sequenzen der Gamma-Sekretase-Gene der Familie mittels Sanger-Sequenzierung analysiert. Bei dem Probanden und seiner Mutter wurde eine heterozygote Frameshift-Mutation c.66delG in Exon 3 des PSENEN-Gens nachgewiesen. Diese Mutation segregierte mit den betroffenen Familienmitgliedern und wurde bei 100 Kontrollpersonen nicht beobachtet. Die Mutation führte zu einem vorzeitigen Stopcodon (p.F23LfsX46), das bereits zuvor beschrieben wurde.
Um die Auswirkung der Mutation weiter zu untersuchen, wurde mRNA aus peripheren Lymphozyten von fünf AI-Patienten der Familie und fünf gesunden Kontrollpersonen extrahiert. Die relativen mRNA-Expressionen der PSENEN-Notch-Signalmoleküle wurden mittels Echtzeit-quantitativer Polymerasekettenreaktion bestimmt. Im Vergleich zu den Kontrollen zeigten die Patienten signifikante Reduktionen der PSENEN-mRNA-Expression, was auf einen nonsense-vermittelten mRNA-Zerfall und einen Funktionsverlust hinweist. Zudem waren Notch-Moleküle, einschließlich Notch1–3 und das Zielgen HES1, bei den Patienten signifikant supprimiert, was auf eine durch PSENEN-Haploinsuffizienz bedingte Defizienz der Notch-Signalaktivität schließen lässt.
Die Koexistenz von AI und Psoriasis in diesem Fall ist wahrscheinlich nicht zufällig. Eine kürzliche Studie zeigte, dass 28 von 440 AI-Patienten eine begleitende Psoriasis vulgaris (6,4%) aufwiesen. Interessanterweise werden Hyperkeratosen und psoriasiforme Hyperplasien der interfollikulären Epidermis mit subepidermalen entzündlichen Infiltraten häufig bei AI beobachtet, die denen bei Psoriasis ähneln. PSENEN ist an der intrazellulären Spaltung der Notch-Proteine beteiligt, die für die Aktivierung der Notch-Signalgebung erforderlich ist. Angeborene oder erworbene Störungen der Notch-Signalgebung werden als primärer pathogener Mechanismus bei AI postuliert. In der Epidermis ist die Notch-Signalgebung an der Zelldifferenzierung, terminalen Haarfollikeldifferenzierung und epidermalen Proliferation beteiligt. In Übereinstimmung mit ihrer Rolle bei der Hemmung der Proliferation und Förderung der Keratinozytendifferenzierung ist die Notch-Signalaktivität auch bei Psoriasis, die durch Hyperproliferation und gestörte Differenzierung von Keratinozyten gekennzeichnet ist, reduziert. Zudem haben TNF-alpha- und IL-12/23-Inhibitoren Wirksamkeit bei AI gezeigt, was auf eine ähnliche Entzündungskaskade wie bei Psoriasis hindeutet. Die Notch-Signalgebung reguliert ebenfalls T-Lymphozyten-vermittelte Immunantworten, indem sie als Feedback-Repressor überaktiver angeborener Immunität dient. Eine gestörte Notch-Signalgebung kann eine exzessive Expression proinflammatorischer Zytokine durch Makrophagen (TNF-alpha, IL-1beta, IL-23) auslösen und dadurch Th17-vermittelte Immunreaktionen verstärken.
Mehrere Fälle von AI-DDD-Koexistenz mit PSENEN-Mutationen wurden beschrieben, was auf gemeinsame pathogenetische Mechanismen hindeutet. Beide Erkrankungen teilen klinische und histopathologische Merkmale wie Beginn in der Pubertät, Beugenlokalisation und follikuläre Beteiligung. Nur heterozygote PSENEN-Mutationen führten zu Pigmentanomalien wie DDD, während die anderen beiden AI-Gene (PSEN1, NCSTN) nicht damit assoziiert waren. Der Notch-Signalweg spielt eine zentrale Rolle in der Hauthomöostase durch Regulation der Melanozytenproliferation und -differenzierung sowie Interaktionen zwischen Melanozyten und Keratinozyten. Interessanterweise induzierte PSENEN-Knockdown in Zebrafischen eine abnorme Pigmentierung, die dem DDD-Phänotyp ähnelte. Eine ähnlich kompromittierte PSENEN-Notch-Signalgebung wurde kürzlich in Keratinozyten von AI-DDD-Patienten und isolierter AI beobachtet. Diese Befunde legen nahe, dass PSENEN-Mutationen bei AI die Entstehung von DDD über eine gestörte Notch-Signalgebung begünstigen.
Dieser Bericht demonstriert drei unterschiedliche Phänotypen in einer AI-Familie: AI, AI-DDD und AI-Psoriasis. Er unterstreicht, dass eine verminderte PSENEN-Notch-Expression durch Dysfunktion der Notch-Signalgebung den vereinheitlichenden molekularen Mechanismus für die phänotypische Heterogenität darstellt.
Die Autoren danken allen Mitgliedern der AI-Familie für ihre Teilnahme an der Studie. Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der Nationalen Naturwissenschaftlichen Stiftung Chinas, der Naturwissenschaftlichen Stiftung der Provinz Fujian, des Fujian Provincial Health Technology Project und der Opening Foundation of Research Platform der Fujian University of Traditional Chinese Medicine unterstützt.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001040