Kosteneffektivität der Tests auf Programmed Cell Death Ligand 1 und Tumor Mutational Burden bei der Anwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom
Das Lungenkarzinom, insbesondere das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC), bleibt weltweit die häufigste tumorbedingte Todesursache. Trotz therapeutischer Fortschritte stehen die wirtschaftlichen Vorteile von Therapien für fortgeschrittenes NSCLC, insbesondere von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs), weiterhin zur Debatte. Diese Studie untersucht die Kosteneffektivität zweier Biomarker zur Vorhersage der ICI-Wirksamkeit: Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1) und Tumor Mutational Burden (TMB). Diese Biomarker werden mittels immunhistochemischer Methoden bzw. Next-Generation-Sequencing evaluiert. Aufgrund unterschiedlicher prädiktiver Werte besteht jedoch Kontroversen über ihren umfassenden Nutzen. Die Analyse zielt darauf ab, die ökonomischen Implikationen dieser Tests in den chinesischen und US-amerikanischen Gesundheitssystemen anhand klinischer Daten der OAK-Studie (NCT02008227) zu beleuchten.
Hintergrund und Rationale
Die OAK-Studie bot eine einzigartige Möglichkeit, die prädiktive Aussagekraft von PD-L1- und TMB-Tests in derselben Patientenkohorte zu vergleichen. Patienten wurden gleichzeitig auf PD-L1 und Blut-TMB (bTMB) getestet, was einen direkten Vergleich ermöglichte. Ziel ist die Bewertung der Kosteneffektivität dieser Biomarker bei der Steuerung der ICI-Therapie für fortgeschrittenes NSCLC, um die Präzisionsmedizin zu verbessern, Patienten multidimensional zu nutzen und die Allokation medizinischer Ressourcen zu optimieren.
Methodik
Ein Markov-Modell bewertete die Wirtschaftlichkeit der Immuntherapie und zugehöriger Detektionsmethoden. Die Studienpopulation umfasste vorbehandelte NSCLC-Patienten aus der OAK-Studie, randomisiert in Atezolizumab- (intravenös, 1200 mg/Zyklus) oder Docetaxel-Gruppe (intravenös, 75 mg/m²/Zyklus). Drei Subgruppen wurden gebildet: keine Testung, PD-L1- und TMB-Gruppen. Die Cut-off-Werte für PD-L1 und TMB lagen bei 1 % bzw. 16 Mutationen/Megabase (mut/Mb), basierend auf verfügbaren Daten und optimalen Ergebnissen.
Im Markov-Modell wurden Patienten drei Gesundheitszuständen zugeordnet: progressionsfreies Überleben, Krankheitsprogression (DP) und Tod. Der Zyklus betrug 3 Wochen. Daten aus Kaplan-Meier-Überlebenskurven wurden mittels GetData Graph Digitizer, R-Software und TreeAge extrahiert und analysiert. Das Weibull-Überlebensmodell wurde zur Kurvenanpassung genutzt, Überlebens- und Übergangswahrscheinlichkeiten entsprechend berechnet.
Kosten- und Nutzenparameter
Kostenparameter umfassten Arzneimittelkosten, Testkosten, supportive Care, Nebenwirkungen (NEs) und DP-Zustand. Beispielsweise kosteten 1200 mg Atezolizumab in China 11.470,01 US-$ und in den USA 11.374,09 US-$, während 20 mg Docetaxel in China 97,00 US-$ und in den USA 113,27 US-$ kosteten. PD-L1-Tests beliefen sich auf 237,70 US-$ (China) bzw. 244,50 US-$ (USA), TMB-Tests auf 5.675,68 US-$ (China) bzw. 5.800,00 US-$ (USA). Supportive Care kostete 337,50 US-$ (China) bzw. 146,32 US-$ (USA), NE-Kosten 507,40 US-$ (China) bzw. 304,04 US-$ (USA). Der DP-Zustand kostete 2.500,00 US-$ (China) bzw. 5.814,00 US-$ (USA).
Nutzen wurde in qualitätsadjustierten Lebensjahren (QALYs) gemessen. Gesundheitszustands-Utilities stammten aus publizierter Literatur: Atezolizumab (0,7560), Docetaxel (0,6520), DP-Zustand (0,4700). Der durchschnittliche Nutzenverlust durch NEs betrug -0,0609.
Ergebnisse und Analyse
Primärer Endpunkt war das inkrementelle Kosten-Effektivitäts-Verhältnis (ICER), definiert als zusätzliche Kosten pro gewonnenem QALY. Sekundäre Endpunkte umfassten die durchschnittliche Kosteneffektivität (durchschnittliche CE) und den Nettonutzen (Willingness-to-pay (WTP)-Schwellenwert × QALYs minus Kosten). Der WTP-Schwellenwert lag beim Dreifachen des chinesischen Pro-Kopf-BIP (29.307 US-$/QALY) bzw. bei 100.000 US-$/QALY in den USA.
Die Einweg-Sensitivitätsanalyse variierte Kostenparameter um ±30 % und Nutzenparameter um ±20 %. Probabilistische Sensitivitätsanalysen erfolgten mittels Monte-Carlo-Simulation (1000 Iterationen) mit Gamma- (Kosten) und Beta-Verteilungen (Nutzen).
Ergebnisse
Die Kosteneffektivitätsanalyse erfolgte in drei Schritten. Erstens wurde Atezolizumab mit Docetaxel in den drei Subgruppen verglichen. In China betrugen die ICERs 1.554.153 US-$/QALY (keine Testung), 1.495.485 US-$/QALY (PD-L1) und 1.340.718 US-$/QALY (TMB). Ähnliche Ergebnisse zeigten sich in den USA (1.560.996 US-$/QALY, 1.488.871 US-$/QALY bzw. 1.334.338 US-$/QALY). Alle ICERs überschritten die WTP-Schwellenwerte, was Atezolizumab im Vergleich zu Docetaxel als nicht kosteneffektiv ausweist.
Zweitens zeigten die PD-L1- und TMB-Gruppen niedrigere ICERs als die Gruppe ohne Testung, was auf verbesserte Wirtschaftlichkeit hinweist. Die TMB-Gruppe war kosteneffektiver als die PD-L1-Gruppe. Durchschnittliche CE und Nettonutzen bestätigten dies.
Drittens wurde die Kosteneffektivität der Biomarker bei der Selektion von Atezolizumab-privilegierten Populationen bewertet. Im Vergleich zur Gruppe ohne Testung erzielte die TMB-Gruppe in China und den USA einen wirtschaftlichen Nutzen mit negativen inkrementellen Kosten und einem Effektgewinn von 0,0011 QALYs. Die PD-L1-Gruppe war nicht kosteneffektiv (ICERs: 505.135 US-$/QALY in China, 295.962 US-$/QALY in den USA). Der ICER für TMB lag bei 886.312 US-$/QALY (China) bzw. 371.731 US-$/QALY (USA), was größere ökonomische Vorteile gegenüber PD-L1 belegt.
Sensitivitätsanalyse
Einweg-Analysen zeigten, dass Chemotherapiekosten die Modellstabilität am stärksten beeinflussten, gefolgt von DP-Zustandskosten. Probabilistische Analysen deuteten an, dass Immuntherapie bei einem WTP über 1.500.000 US-$ kosteneffektiv werden könnte. Biomarker-Tests könnten diesen Schwellenwert leicht senken.
Diskussion
Diese Studie ist die erste, die die Wirtschaftlichkeit verschiedener Detektionsmethoden zur Patientenstratifikation für ICIs abwägt. Die Nutzung von OAK-Daten gewährleistete Konsistenz in Population, Therapieoptionen und Statistik. TMB kann mittels Tumorgewebe (tTMB) oder zirkulierender Tumor-DNA (bTMB) bestimmt werden, wobei bTMB aufgrund der Nicht-Invasivität und Eignung für dynamisches Monitoring bevorzugt wurde. Kostenunterschiede zwischen tTMB und bTMB waren gering.
Limitationen umfassen ungeklärte Synergien zwischen TMB- und PD-L1-Tests, die komplementär wirken könnten. Angesichts hoher ICI- und Testkosten bedarf die Kombination verschiedener Biomarker weiterer Forschung. Zukünftige Studien sollten die Kosteneffektivität von Biomarkern in Kombinationstherapien prüfen.
Fazit
Zusammenfassend waren ICIs im Vergleich zur Chemotherapie in beiden Gesundheitssystemen nicht kosteneffektiv. PD-L1- und TMB-Tests verbesserten jedoch die Kosteneffektivität, wobei TMB die wirtschaftlichste Option darstellte. Diese Erkenntnisse tragen zur Optimierung der Präzisionsmedizin und Ressourcenallokation bei fortgeschrittenem NSCLC bei.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001120