Leflunomid-Therapie bei erwachsenen Patienten mit steroidabhängiger Minimal-Change-Glomerulopathie oder primärer fokal segmentaler Glomerulosklerose
Die Minimal-Change-Glomerulopathie (MCG) und die fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS) zählen zu den häufigsten histologischen Subtypen des nephrotischen Syndroms bei Erwachsenen und Kindern. Kortikosteroide gelten seit langem als First-Line-Therapie. Ein erheblicher Anteil der Patienten entwickelt jedoch ein steroidabhängiges nephrotisches Syndrom, das wiederholte Steroidgaben erfordert und häufig zu schwerwiegenden Langzeitnebenwirkungen führt. Leflunomid, ein kompetitiver und reversibler Hemmer der Dihydroorotat-Dehydrogenase, hat aufgrund seiner antiproliferativen und antiinflammatorischen Wirkungen auf aktivierte T- und B-Zellen potenzielle therapeutische Relevanz. Dieser Artikel präsentiert eine retrospektive Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Leflunomid bei erwachsenen Patienten mit steroidabhängiger MCG oder primärer FSGS.
Hintergrund und Studiendesign
Die Studie wurde am Peking University First Hospital durchgeführt und umfasste 49 erwachsene Patienten mit steroidabhängigem nephrotischem Syndrom bei bioptisch gesicherter MCG (n = 40) oder primärer FSGS (n = 9). Alle Patienten hatten zuvor ausschließlich Kortikosteroide erhalten und wiesen eine Steroidabhängigkeit mit einer medianen Prednison-Schwellendosis von 30,0 mg/Tag (IQR: 20,0–40,0 mg/Tag) auf. Nach Rezidiv wurde eine vollständige Remission durch Prednison (0,1–1,0 mg/kg/Tag, maximal 60 mg/Tag) induziert.
Postremission erhielten 37 Patienten Leflunomid (28 Patienten: 20 mg/Tag; neun über 65-Jährige: 10 mg/Tag) und 12 Cyclosporin (100–200 mg/Tag; Talspiegel: 117,6 ± 45,0 ng/ml). Beide Gruppen waren hinsichtlich Alter, Geschlecht und Nachbeobachtungszeit vergleichbar.
Wirksamkeit der Leflunomid-Therapie
Primäre Endpunkte waren Remissionserhalt, Rezidivrate und Steroidreduktion. In der Leflunomid-Gruppe erreichten 65 % (24/37) der Patienten eine anhaltende Remission bis zum Studienende (median: 18,9 Monate; IQR: 11,1–34,7 Monate). Hiervon konnten 42 % (10/24) die Steroide für median 8,1 Monate (IQR: 4,3–27,6 Monate) absetzen. Bei fortgesetzter Steroidtherapie reduzierte sich die mediane Prednison-Dosis von 30,0 mg/Tag (IQR: 18,8–40,0 mg/Tag) auf 4,4 mg/Tag (IQR: 2,5–10,0 mg/Tag).
Rezidive traten bei 35 % (13/37) der Leflunomid-Patienten nach median 10,8 Monaten (IQR: 5,4–20,1 Monate) auf. Von diesen hatten 31 % (4/13) die Steroide bereits für median 9,4 Monate abgesetzt. Bei Rezidiv lag die mediane Prednison-Dosis bei 15,0 mg/Tag (IQR: 6,3–18,8 mg/Tag). Fünf Patienten (14 %) setzten beide Medikamente nach median 22,6 Remissionsmonaten ab; drei blieben rezidivfrei, zwei erzielten nach Rezidiv erneut Remission unter Reexposition.
Vergleich mit Cyclosporin
In der Cyclosporin-Gruppe (n = 12) hielten nur 16,7 % (2/12) die Remission bis Studienende (18,9 bzw. 1,9 Monate). Beide Patienten benötigten weiterhin Prednison (5,0 bzw. 20,0 mg/Tag). 83,3 % (10/12) rezidivierten nach median 3,5 Monaten (IQR: 2,0–9,6 Monate) unter fortbestehender Steroidtherapie (median 15,0 mg/Tag).
Statistische Ergebnisse
Die kontinuierliche Remissionsrate war unter Leflunomid signifikant höher (64,9 % vs. 16,7 %; P = 0,004). Die mediane Remissionsdauer unterschied sich nicht signifikant (18,9 vs. 10,4 Monate; P = 0,345). Die Steroidabsetzrate lag unter Leflunomid bei 41,7 % vs. 0 % (P = 0,508). Bei Rezidiv war die Remissionsdauer unter Leflunomid signifikant länger (10,8 vs. 3,5 Monate; P = 0,021). Die geschätzte durchschnittliche Remissionsdauer betrug 45,9 vs. 6,9 Monate (P < 0,001).
Die Nierenfunktion (eGFR) blieb unter Leflunomid stabil (89,8 ± 26,4 vs. 94,1 ± 23,3 ml/min/1,73 m²; P = 0,114), während sie unter Cyclosporin von 103,0 ± 22,2 auf 91,6 ± 33,7 ml/min/1,73 m² abnahm (P = 0,293).
Sicherheitsprofil
Leflunomid wurde gut vertragen. Nebenwirkungen (13,5 %; 5/37) umfassten Hautausschlag, Diarrhoe und Blutdruckanstieg (<160/100 mmHg). Ein Patient setzte Leflunomid aufgrund eines Exanthems ab; alle Nebenwirkungen remittierten rasch.
Limitationen und Ausblick
Retrospektives Design und kleine Stichprobe limitieren die Aussagekraft. Randomisierte Studien zum Vergleich mit Cyclophosphamid oder Cyclosporin sind notwendig.
Fazit
Leflunomid zeigt vielversprechende Wirksamkeit und Sicherheit bei steroidabhängiger MCG/FSGS. Es übertrifft Cyclosporin in der Remissionserhaltung und ermöglicht signifikante Steroidreduktion. Weitere Forschung ist erforderlich, um diese Ergebnisse zu validieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001855