Mangel der mitochondrialen Aldehyddehydrogenase erhöht das Typ-2-Diabetes-Risiko bei Männern durch Autophagie-Dysregulation
Die globale Diabetesepidemie stellt ein erhebliches Problem der öffentlichen Gesundheit dar, insbesondere in China. Im Jahr 2014 waren 102,9 Millionen chinesische Erwachsene an Diabetes erkrankt, was 24,4 % der weltweiten Diabetesfälle entsprach, obwohl China nur 18,7 % der Weltbevölkerung ausmacht. Die Prävalenz von Diabetes und Prädiabetes lag in China bei 10,9 % bzw. 35,7 %, womit das Land zu den Nationen mit der höchsten Diabetesrate zählt. Während Bewegungsmangel und energiedichte Ernährung Hauptrisikofaktoren sind, spielen genetische Einflüsse eine entscheidende Rolle bei der individuellen Suszeptibilität für Umweltfaktoren.
Die mitochondriale Aldehyddehydrogenase 2 (ALDH2) ist ein Schlüsselenzym zur Entgiftung toxischer Aldehyde durch Oxidation zu nicht-reaktiven Säuren. Aktuelle Studien zeigen, dass ALDH2-Defizienz mit einem erhöhten Risiko für kardiometabolische Erkrankungen, Alkoholintoleranz und Karzinome assoziiert ist. Die ALDH2∗2-Variante, ein funktionsverlustmutationsträchtiges Allel, findet sich bei etwa 50 % der Ostasiaten und 8 % der Weltbevölkerung. Diese Mutation korreliert mit erhöhter Diabetesprävalenz bei koronarer Herzkrankheit (KHK) und gesteigerten C-reaktiven Protein(CRP)-Spiegeln. Obwohl ALDH2-Mutationen mit Diabetesrisikofaktoren verknüpft sind, bleiben die direkten Mechanismen unklar. Diese Studie untersucht die Pathogenese der ALDH2-Defizienz bei der Entstehung von Typ-2-Diabetes.
In einem Tiermodell erhielten Wildtyp(WT)- und ALDH2-Knockout(ALDH2-KO)-Mäuse über 26 Wochen Standardfutter (ND) oder fettreiche Diät (HFD). Intraperitoneale Glukosetoleranztests (IPGTT) zeigten nach 6 Wochen vergleichbare Nüchternglukosewerte und Glukosekurven zwischen WT- und KO-Mäusen. Nach 32 Wochen wiesen ALDH2-KO-Mäuse jedoch erhöhte Nüchternglukose und gestörte Glukosetoleranz auf, insbesondere unter HFD. Dies deutet auf einen synergistischen Effekt von ALDH2-Defizienz und Adipositas hin.
Analysen des insulinempfindlichsten Gewebes, der Skelettmuskulatur, offenbarten reduzierte GLUT-4-Expression in KO-Mäusen, die unter HFD weiter abnahm. GLUT-1 blieb unverändert. Die ALDH2-Defizienz beeinträchtigt somit die insulinabhängige Glukoseaufnahme.
Autophagie, ein zellulärer Erneuerungsprozess, wurde mittels p62-Marker und Akt/AMPK/mTOR-Signalweg untersucht. HFD-induzierte Autophagie war in WT-Mäusen nachweisbar und in KO-Mäusen verstärkt. Phosphorylierungsniveaus von Akt und mTOR waren in KO-Mäusen reduziert, während AMPK-Phosphorylierung erhöht war. Dies legt nahe, dass ALDH2-Defizienz über mTOR-Inhibition und Akt-Suppression die Autophagie dysreguliert und Insulinresistenz fördert.
Eine klinische Kohortenstudie mit 850 Patienten des Huashan-Krankenhauses (Fudan-Universität) zeigte bei männlichen ALDH2-AA-Homozygoten eine Diabetesprävalenz von 22,73 % – doppelt so hoch wie bei Trägern funktioneller ALDH2∗1-Allele. Bei Frauen waren genotypbedingte Unterschiede geringer. Eine Metaanalyse von 433.540 ostasiatischen Probanden identifizierte geschlechtsspezifische Assoziationen zwischen ALDH2-nahen SNP rs12231737 und Diabetesrisiko.
Die Ergebnisse unterstreichen ALDH2 als metabolischen Schlüsselregulator, der über Autophagie-Dysregulation und Insulinresistenz insbesondere bei Männern zur Diabetespathogenese beiträgt. Therapeutisch bieten ALDH2-Aktivierung oder -Supplementation vielversprechende Ansätze, insbesondere angesichts der kardioprotektiven Eigenschaften des Enzyms.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001408