Mikroglia-Polarisation beim ischämischen Schlaganfall: Komplexe Mechanismen und therapeutische Interventionen
Der Schlaganfall ist die zweithäufigste Todesursache weltweit und der dritthäufigste Beitrag zum Verlust von behinderungsbereinigten Lebensjahren. Die Sterblichkeitsrate von Schlaganfallpatienten liegt zwischen 15 % und 50 % innerhalb eines Monats bis zu fünf Jahren nach dem Ereignis. Der ischämische Schlaganfall, der 87 % aller Schlaganfälle ausmacht, ist die häufigste Schlaganfallart. Mikroglia, die residenten Gewebsmakrophagen im zentralen Nervensystem (ZNS), spielen eine entscheidende Rolle bei der Reaktion des Gehirns auf einen ischämischen Schlaganfall. Diese Zellen fungieren als Wächter, die das ZNS alle 2 bis 3 Stunden überwachen. Bei einem ischämischen Schlaganfall werden Mikroglia schnell zu den geschädigten Stellen rekrutiert und dienen als erste Verteidigungslinie im ZNS. Die Aktivierung von Mikroglia wird durch verschiedene Hirnreize beeinflusst, was entweder zu Gewebeschäden oder zur Reparatur führt. Mikroglia können in Reaktion auf verschiedene Arten der Aktivierung unterschiedliche Phänotypen annehmen, die spezifische Biomarker aufweisen und unterschiedliche biologische Funktionen ausüben, einschließlich proinflammatorischer und antiinflammatorischer Aktivitäten. Der phänotypische Übergang von Mikroglia ist während der Entzündungsreaktion häufig.
Polarisationszustände von Mikroglia
Mikroglia können, ähnlich wie Makrophagen, unter verschiedenen Umständen aktiviert werden und entweder proinflammatorische oder antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen. Mikroglia können durch Stimuli wie Lipopolysaccharid (LPS) oder Interferon gamma (IFN-g) in einen proinflammatorischen Zustand (M1) oder durch Interleukin 4 (IL-4), IL-10 oder IL-13 in einen antiinflammatorischen Zustand (M2) polarisiert werden. M1-Mikroglia setzen proinflammatorische Faktoren frei, während M2-Mikroglia antiinflammatorische Faktoren freisetzen. Diese unterschiedlichen Polarisationen haben verschiedene Funktionen beim ischämischen Schlaganfall.
Signalwege bei der Mikroglia-Aktivierung beim ischämischen Schlaganfall
Mehrere Signalwege sind an dem Übergang zwischen verschiedenen Mikroglia-Aktivierungszuständen beteiligt. Ein solcher Signalweg ist der Signaltransduzierer und Aktivator der Transkription 3 (STAT3)-Signalweg. STAT3 ist ein potenzieller negativer Regulator der Freisetzung von Entzündungszytokinen, und seine Phosphorylierung ist mit der Mikroglia-Polarisation verbunden. STAT3 wird durch die Phosphorylierung der Tyrosinreste (Tyr705) und Serin (Ser727) aktiviert. Die Aktivierung von STAT3 kann sowohl proinflammatorische als auch antiinflammatorische Mikroglia-Polarisation fördern. Beispielsweise war in BV-2-Zellen, die mit Panaxatriol-Saponinen behandelt wurden, die STAT3-Aktivierung mit der M2-Polarisation verbunden, während die Hemmung der STAT3-Aktivierung die antiinflammatorischen Effekte umkehrte. Umgekehrt kann die STAT3-Aktivierung in einigen Fällen die M1-Polarisation fördern, wie in Sauerstoff-Glucose-Deprivationsmodellen (OGD) beobachtet wurde, bei denen die M2-Polarisation gehemmt wurde.
Ein weiterer wichtiger Signalweg ist der STAT6-Signalweg, der für die M2-Mikroglia-Polarisation von Bedeutung ist. Die STAT6-Aktivierung fördert die Efferozytose, einen Prozess, der für die Mikroglia-induzierte Neuroprotektion essentiell ist. STAT6-Knockout erhöht die Anzahl proinflammatorischer Mikroglia und reduziert die Phagozytose toter oder sterbender Neuronen. Arginase 1 (Arg1), das bekanntlich vor Neuroinflammation im ischämischen Gehirn schützt, ist ein Ziel von STAT6. Die STAT6-Aktivierung führt zu einer verringerten Expression von Arg1 und einer dysfunktionalen Phagozytose.
Der Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4)/nukleare Faktor kappa-B (NF-kB)/Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-Signalweg ist für die M1-Mikroglia-Polarisation verantwortlich. Die Aktivierung von TLR4 rekrutiert das Adapterprotein Myeloid Differentiation Factor 88 (MyD88), was zur Aktivierung der nachgeschalteten NF-kB- und MAPK-Kaskaden führt. In einem Mittelhirnarterienverschluss (MCAO) und Reperfusionsrattenmodell wurden die erhöhten Spiegel der p65-Untereinheit von NF-kB und seines Inhibitors IkB signifikant reduziert, wodurch ein antiinflammatorischer Effekt über den TLR4/NF-kB-Signalweg ausgeübt wurde.
Der Interferon-regulatorische Faktor 5 (IRF5)-IRF4-Signalweg ist ebenfalls entscheidend für neuroinflammatorische Reaktionen. Die Überexpression von IRF5 führt zu einer proinflammatorischen Mikroglia-Reaktion, während die Überexpression von IRF4 mit einer antiinflammatorischen Mikroglia-Aktivierung korreliert. Die Expression von IRF5 und IRF4 hat einen hemmenden Effekt aufeinander, und ihre Expressionsmuster korrelieren mit dem zeitlichen Verlauf der Mikroglia-Zytokinproduktion im Gehirn nach einem Schlaganfall.
Therapeutische Interventionen zur Modulation der Mikroglia-Polarisationszustände beim ischämischen Schlaganfall
Der Übergang von proinflammatorischen M1-Mikroglia zu antiinflammatorischen M2-Mikroglia ist ein vielversprechender therapeutischer Ansatz für den ischämischen Schlaganfall. Bendavia, ein mitochondria-zielgerichtetes Tetrapeptid, reduziert mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und hemmt die Apoptose. In einem transienten MCAO-Mausmodell zeigte Bendavia antioxidative und antiinflammatorische Effekte, reduzierte die Expression von Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9) und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-a) und verringerte die Aktivierung von inflammatorischen Mikroglia/Makrophagen.
Schisandrin B, eine natürliche Verbindung, milderte die erhöhten Spiegel von TNF-a, IL-6 und IL-1b in MCAO- und Reperfusionsrattenmodellen. Betain, auch bekannt als N-Trimethylglycin, wirkt antiinflammatorisch und neuroprotektiv, indem es den Mikroglia-Polarisationszustand von M1 zu M2 in LPS-behandelten Mikrogliazellen verschiebt. Betain reduziert auch die Expression von induzierbarer Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS) und CD16/32, während es die Expression von CD206 und Arg1 erhöht.
Diese therapeutischen Interventionen zielen darauf ab, entweder den M1-Polarisationszustand zu hemmen oder den M2-Polarisationszustand von Mikroglia zu fördern. Der Übergang von M1 zu M2-Mikroglia reduziert die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und erleichtert die Phagozytose von geschädigtem Zellabfall, was zu einem verbesserten neuronalen Schutz und einer besseren Prognose für Patienten mit ischämischem Schlaganfall führt.
Zukünftige Perspektiven
Die Mikroglia-Polarisation wurde in den letzten Jahren intensiv untersucht und spielt eine entscheidende Rolle beim ischämischen Schlaganfall. Die Manipulation der Mikroglia-Polarisation ist eine potenzielle therapeutische Strategie für Patienten mit ischämischem Schlaganfall. Es sind jedoch weitere grundlegende Forschungen und zusätzliche klinische Studien erforderlich, um die zugrunde liegenden Mechanismen der Mikroglia-Polarisation beim ischämischen Schlaganfall vollständig zu verstehen. Die gezielte Beeinflussung der Mikroglia-Polarisation bietet einen neuen Ansatz für die Behandlung des ischämischen Schlaganfalls und könnte auch eine potenzielle Strategie für die Behandlung anderer neurologischer Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Multiple Sklerose sein.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001711