Mögliche therapeutische Optionen für die Coronavirus-Krankheit 2019: Nutzung von Erkenntnissen aus früheren Ausbrüchen zur Leitlinie zukünftiger Behandlungen
Im Dezember 2019 wurden in Wuhan, China, die ersten Fälle einer neuartigen Coronavirus-Infektion, bezeichnet als Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), gemeldet. Das Virus, bekannt als 2019-nCoV, hat sich seither global verbreitet und führt zu erheblicher Morbidität und Mortalität. Humane Coronaviren wie 229E, OC43, NL63 und HKU1 verursachen typischerweise milde, selbstlimitierende Infektionen der oberen Atemwege. Varianten wie das Schwere Akute Respiratorische Syndrom-Coronavirus (SARS-CoV), das Middle East Respiratory Syndrome-Coronavirus (MERS-CoV) und das aktuelle 2019-nCoV weisen jedoch höhere Übertragungsraten auf und können schwere respiratorische Syndrome sowie Todesfälle verursachen.
Diese drei Coronaviren teilen genomische, klinische und pathologische Merkmale. Alle gehören zur Gattung der Beta-Coronaviren, wobei MERS-CoV zur Linie C und SARS-CoV sowie 2019-nCoV zur Linie B zählen. Ihr Ursprung wird als zoonotisch angenommen, wobei Fledermäuse als natürliches Reservoir gelten. MERS-CoV nutzt Dipeptidyl-Peptidase 4 als primären Eintrittsrezeptor, der in den unteren Atemwegen, Nieren und T-Zellen exprimiert wird, jedoch nicht in den oberen Atemwegen. Dies könnte die geringere Übertragungsrate und höhere Mortalität von MERS-CoV im Vergleich zu SARS-CoV erklären. 2019-nCoV hingegen bindet an das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2), das weitverbreitet in Atemwegsepithelzellen, alveolären Monozyten und Makrophagen vorkommt. Diese Rezeptornutzung könnte die höhere Übertragungsrate und geringere Letalität von 2019-nCoV bedingen.
COVID-19-Symptome reichen von Fieber, Husten, Myalgie und Fatigue bis zum Akuten Respiratorischen Distress-Syndrom (ARDS). Die Übertragung erfolgt hauptsächlich über Tröpfcheninfektion. Die WHO schätzt die Mortalitätsrate von COVID-19 auf etwa 2 %, deutlich niedriger als die >10 % bei SARS und >35 % bei MERS. Bisher wurden über 90.000 Infektionen und mehr als 3.000 Todesfälle gemeldet, was die Zahlen früherer Ausbrüche übertrifft.
Die WHO empfiehlt supportive Therapien, da spezifische Behandlungen fehlen. In China wurden jedoch direkte Therapien wie Interferon (IFN)-α, Lopinavir/Ritonavir, Ribavirin, Chloroquinphosphat, Arbidol und traditionelle chinesische Medizin eingesetzt. Klinische Beobachtungen deuten auf eine gewisse Wirksamkeit von Chloroquinphosphat und Rekonvaleszentenplasma hin, jedoch fehlen robuste Studiendaten.
Historische Therapieansätze bei SARS und MERS könnten Hinweise für COVID-19 liefern. Ribavirin, während der SARS-Epidemie eingesetzt, zeigte widersprüchliche Ergebnisse. Kombinationen mit Kortikosteroiden führten zwar zur Fieberreduktion, jedoch traten erhebliche Toxizitäten auf. Bei MERS-Patienten zeigte Ribavirin keine Überlebensvorteile.
Lopinavir/Ritonavir, ein HIV-Proteasehemmer, hemmt in vitro die SARS-CoV-3CLPro-Protease. Frühe SARS-Studien berichteten niedrigere Intubationsraten und Mortalität unter dieser Therapie. Ein MERS-Patient sprach auf eine Triple-Kombination mit Ribavirin und IFN an. Aktuelle Berichte aus China und Korea weisen auf verbesserte Erholung und reduzierte Viruslast bei COVID-19 hin, während andere Studien bei milden Verläufen keine signifikante Besserung feststellten. Kontrollierte Studien sind erforderlich.
Remdesivir, ein Nukleotidanalogon, hemmt in vitro 2019-nCoV effektiver als Ribavirin. In MERS-infizierten Mäusen reduzierte Remdesivir plus IFN-β die Viruslast stärker als Lopinavir/Ritonavir. Ein US-COVID-19-Patient zeigte unter Remdesivir rasche Besserung. Zwei klinische Studien evaluieren derzeit Remdesivir und Lopinavir/Ritonavir.
Typ-I-Interferone (IFN-α/β) spielen eine Schlüsselrolle in der antiviralen Immunantwort. SARS-CoV und MERS-CoV umgehen die IFN-Signalgebung, was zu unkontrollierter Virusreplikation führt. Exogenes IFN-β hemmt SARS-CoV in vitro 5- bis 10-mal stärker als IFN-α. In einem MERS-Makakenmodell verbesserte IFN-α-2a plus Ribavirin die Prognose, während IFN-β allein eine potente MERS-CoV-Hemmung zeigte. Zeitabhängige IFN-Gaben könnten die Virusreplikation bei COVID-19 begrenzen.
Pneumonien und Lungenentzündungen sind bei schweren Verläufen häufig. Kortikosteroide wurden bei SARS, MERS und COVID-19 eingesetzt, jedoch ist ihre Anwendung umstritten. Retrospective Studien assoziieren Kortikosteroide mit verzögerter Viruselimination und Nebenwirkungen. Alternative antiinflammatorische Strategien werden benötigt.
Künstliche Intelligenz identifizierte Baricitinib, einen JAK-STAT-Inhibitor, als potenziellen Wirkstoff zur Blockade der viralen Endozytose. Kombinationen mit Remdesivir oder Lopinavir/Ritonavir werden diskutiert. Die Integration neuer Technologien wird zukünftige Ausbruchsreaktionen verbessern.
Zukünftig sollten Maßnahmen zur Unterbrechung der Mensch-zu-Mensch-Übertragung, Hygieneschulungen und der Ausbau der Gesundheitsinfrastruktur priorisiert werden, um die Ausbreitung zoonotischer Erreger zu begrenzen.
DOI: 10.1097/CM9.0000000000000816