Nukleäre Dbf2-verwandte Kinase 1 fungiert als Tumorsuppressor im Glioblastom durch Phosphorylierung des Yes-assoziierten Proteins
Das Glioblastom (GBM) zählt zu den häufigsten und aggressivsten primären Hirntumoren mit einer schlechten Prognose und einer medianen Überlebenszeit von etwa 15 Monaten. Trotz medizinischer Fortschritte liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei unter 5 %. Die Pathogenese des GBM ist komplex und umfasst zahlreiche Genmutationen sowie verzweigte Signalwege. Der Hippo-Signalweg spielt hierbei eine zentrale Rolle in der Regulation von Organwachstum, Zellproliferation und Apoptose. Das Yes-assoziierte Protein (YAP), ein Schlüsseleffektor des Hippo-Wegs, wirkt im GBM als Onkogen und fördert die Tumorproliferation und Invasion. Die upstream-Regulatoren von YAP im GBM sind jedoch nicht vollständig verstanden. In dieser Studie wurde die Rolle der nukleären Dbf2-verwandten Kinase 1 (NDR1) im GBM untersucht, mit Fokus auf deren Interaktion mit YAP und ihr Potenzial als Tumorsuppressor.
NDR1 gehört zur NDR/LATS-Kinasenfamilie, die strukturelle und funktionelle Ähnlichkeiten mit LATS1/2 aufweist. Letztere phosphorylieren YAP, was zu dessen cytoplasmatischer Retention und Inaktivierung führt. Basierend auf dieser Homologie wurde die Hypothese aufgestellt, dass NDR1 ebenfalls mit YAP interagiert und eine tumorsuppressive Rolle spielt. Die Studie analysierte die Expression und Funktion von NDR1 in GBM, dessen Interaktion mit YAP sowie therapeutische Ansatzpunkte.
Zunächst wurde die NDR1-Expression in GBM-Geweben mittels Bioinformatik und Immunhistochemie (IHC) an Proben von 158 Patienten untersucht. Die Ergebnisse zeigten eine signifikant reduzierte NDR1-Expression in Tumorgeweben im Vergleich zu normalem Hirngewebe. Patienten mit niedriger NDR1-Expression wiesen kürzere Gesamtüberlebenszeiten auf, was auf eine negative Korrelation zwischen NDR1-Spiegeln und der GBM-Prognose hindeutet. Analysen der ONCOMINE- und SurvExpress-Datenbanken bestätigten reduzierte NDR1-mRNA-Level in GBM sowie eine Assoziation höherer NDR1-Expression mit verbessertem Überleben.
In vitro-Experimente mit GBM-Zelllinien (U87, U251) demonstrierten, dass NDR1-Überexpression (OE) die Zellviabilität, Koloniebildung und S/G2-Phasen-Progression hemmte. Western-Blot-Analysen zeigten eine Herunterregulation von Cyclin-E1, was auf eine Rolle von NDR1 in der Zellzykluskontrolle hinweist. In vivo-Studien an Nacktmäusen mit NDR1-überexprimierenden U87-Zellen bestätigten eine signifikante Reduktion der Tumorgröße und -gewichtung. IHC der Xenografts ergaben erhöhte NDR1- und reduzierte Ki-67-Expression, was auf verminderte Proliferation hinweist. TUNEL-Färbungen zeigten verstärkte Apoptose in NDR1-OE-Tumoren.
Die molekularen Mechanismen wurden durch Interaktionsstudien zwischen NDR1 und YAP untersucht. Immunfluoreszenz und Co-IP-Analysen belegten eine Kolokalisation und direkte Bindung von NDR1 und YAP. NDR1 induzierte die Phosphorylierung von YAP an S127, was zu dessen cytoplasmatischer Retention führte. Die Phosphorylierung wurde durch den Phosphatase-Inhibitor Okadaic Acid (OA) verstärkt, was auf eine kinasenhängige Aktivität hindeutet. Zudem erhöhte NDR1-OE die Expression von gespaltenem PARP in TNF-α-behandelten Zellen, was eine Rolle in der Apoptoseinduktion unterstreicht.
Die Studie identifiziert NDR1 als neuen Regulator des Hippo-Signalwegs, der YAP komplementär zu LATS1/2 inaktiviert. Die Ergebnisse unterstreichen das therapeutische Potenzial von NDR1 im GBM, da dessen Überexpression die Tumorproliferation hemmt und Apoptose fördert. Offene Fragen betreffen den Einfluss von NDR1 auf Radiotherapie- und Temozolomid-Effizienz sowie dessen Expression in verschiedenen GBM-Subtypen. Diese Erkenntnisse erweitern das Verständnis der Hippo-Weg-Regulation und liefern Ansätze für zielgerichtete Therapien.
Schlüsselwörter: Glioblastom, NDR1, Yes-assoziiertes Protein, Hippo-Signalweg, Tumorsuppression
DOI: 10.1097/CM9.0000000000001653