Plasmaspiegel von Receptor Interacting Protein Kinase-3 korrelieren mit koronarer Herzkrankheit
Einleitung
Die koronare Herzkrankheit (KHK) bleibt weltweit eine Hauptursache für Mortalität, insbesondere in industrialisierten Ländern. Trotz bedeutender Fortschritte im Verständnis der Pathogenese der Atherosklerose und der KHK-Entwicklung bleiben kritische Fragen offen. Erstens besteht ein dringender Bedarf an neuartigen Biomarkern zur Subtypisierung der KHK gemäß aktueller Definitionen. Zweitens werden nicht-invasive Methoden zur Beurteilung des Schweregrads der koronaren Atherosklerose benötigt, um invasive Verfahren wie die koronare Computertomographie-Angiographie oder Koronarangiographie zu ergänzen. Zudem ist die Identifizierung von Patienten mit erhöhtem Risiko für ein akutes Koronarsyndrom (ACS) entscheidend für Prävention und Therapie.
Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Nekroptose, eine Form des programmierten Zelltods, eine Rolle bei entzündlichen Erkrankungen, einschließlich Atherosklerose und Plaquebildung, spielt. Receptor Interacting Protein Kinase-3 (RIP3) ist ein Schlüsselregulator der Nekroptose. Zirkulierende RIP3-Spiegel wurden bereits als diagnostische und prognostische Marker bei Sepsis, akutem Nierenversagen und ST-Hebungsinfarkt (STEMI) diskutiert. Der Zusammenhang zwischen RIP3 und KHK bedarf jedoch weiterer Bestätigung in großen Studien. Zudem wurden Unterschiede zwischen Plasma- und Serum-RIP3-Spiegeln bisher kaum untersucht.
Diese Studie zielte darauf ab, die Beziehung zwischen Plasma-RIP3-Spiegeln und KHK zu bestätigen sowie deren Assoziation mit Subtypen und Schweregrad der KHK zu analysieren.
Methoden
Ethische Genehmigung
Die Studie wurde von der Ethikkommission des Peking Union Medical College Hospitals genehmigt und gemäß der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Von allen Teilnehmern lag eine schriftliche Einverständniserklärung vor.
Studienpopulation
Von September 2017 bis Januar 2018 wurden konsekutiv chinesische Patienten (30–100 Jahre) rekrutiert, die sich aufgrund einer Koronarangiographie im Krankenhaus befanden. Eine KHK-Diagnose erforderte ≥50% Stenose in mindestens einem Hauptgefäß. Die Patienten wurden in Subgruppen eingeteilt: stabile KHK (SCAD), instabile Angina (UA) und Myokardinfarkt (MI). Zusätzlich erfolgte eine Klassifizierung nach der Anzahl betroffener Gefäße. Kontrollpersonen ohne KHK-Anamnese wurden eingeschlossen; Ausschlusskriterien waren akutes Nierenversagen, Sepsis oder Schock.
Koronarangiographie und Bildauswertung
Die Angiographie erfolgte mit einem Philips-Integris-H-System. Zwei erfahrene Kardiologen bewerteten die Stenose-Schwere anhand des Gensini-Scores (GSS) unter Verblindung zur klinischen Information.
Plasma-/Serumgewinnung und RIP3-Quantifizierung
Blutproben wurden unter standardisierten Bedingungen entnommen, zentrifugiert und bei −80°C gelagert. Die RIP3-Spiegel wurden mittels ELISA-Kits (Cusabio, Wuhan, China) gemessen.
Statistische Analyse
Normalverteilung wurde mittels Shapiro-Wilk- bzw. Kolmogorov-Smirnov-Test geprüft. Gruppenvergleiche erfolgten mit t-Test, Mann-Whitney-U-Test, ANOVA oder Kruskal-Wallis-H-Test. Logistische Regressionen und ROC-Kurven dienten zur Bestimmung des diagnostischen Werts von Plasma-RIP3. Lineare Trends und Korrelationen mit dem GSS wurden adjustiert für Störfaktoren analysiert. Eine p < 0,05 galt als signifikant (SPSS 22.0).
Ergebnisse
Teilnehmercharakteristika
Es wurden 484 Probanden eingeschlossen (166 Kontrollen; 318 KHK-Patienten: 93 SCAD, 153 UA, 72 MI). Das mittlere Alter betrug 60,1 ± 9,4 (Kontrollen) vs. 64,4 ± 10,8 Jahre (KHK). KHK-Patienten wiesen häufiger Hypertonie, Diabetes und erhöhtes hs-CRP auf.
Plasma- vs. Serum-RIP3-Spiegel
Plasma-RIP3 war signifikant höher als Serum-RIP3 (Median gesamt: 433,75 [296,28–516,11] vs. 39,20 [20,43–65,33] pg/mL; p < 0,001). Dies galt für alle Subgruppen (Kontrollen: 244,28 vs. 24,37; SCAD: 426,98 vs. 34,67; UA: 464,98 vs. 30,21; MI: 551,34 vs. 105,23 pg/mL; jeweils p < 0,001).
RIP3 als Biomarker für KHK
Plasma-RIP3 war bei KHK-Patienten signifikant erhöht (Median: 406,87 [311,51–516,59] vs. 241,61 [175,83–318,13] pg/mL; p < 0,001). Der optimale Cut-off-Wert zur KHK-Detektion betrug 324,51 pg/mL (Spezifität 80%, Sensitivität 73%; AUC 0,819). Die Assoziation blieb nach Adjustierung signifikant (p < 0,001).
Zusammenhang mit KHK-Schweregrad
Plasma-RIP3 stieg linear von Kontrollen (241,61 pg/mL) über SCAD (388,39), UA (386,91) bis MI (455,04; p für Trend < 0,001). Kein linearer Trend zeigte sich bei Einteilung nach betroffenen Gefäßen, jedoch unterschieden sich Plasma-RIP3-Spiegel signifikant zwischen Kontrollen und KHK-Subgruppen. Höhere RIP3-Quartile korrelierten mit einer erhöhten ACS-Prävalenz (p < 0,05). Plasma-RIP3 korrelierte adjustiert mit dem GSS (p < 0,05).
Diskussion
Diese Studie bestätigt, dass Plasma-RIP3-Spiegel unabhängig mit KHK assoziiert sind und als Screening-Marker dienen könnten. Die positive Korrelation mit dem GSS und ACS-Risiko unterstreicht den potenziellen Nutzen zur Schweregradbeurteilung. RIP3 könnte durch Nekroptose in atherosklerotischen Plaques freigesetzt werden, was die höheren Spiegel bei MI erklären würde. Die Diskrepanz zwischen Plasma- und Serum-RIP3 lässt auf eine thrombozytenbedingte Freisetzung schließen.
Limitationen umfassen den querschnittlichen Design und unklare Mechanismen der RIP3-Freisetzung. Zukünftige prospektive Studien sollten die prognostische Wertigkeit von RIP3 validieren und ethnische Generalisierbarkeit prüfen.
Fazit
Plasma-RIP3 zeigt eine starke Assoziation mit KHK, deren Subtypen und Schweregrad. Es bietet sich als nicht-invasiver Biomarker für Screening und Risikostratifizierung an. Erhöhte Spiegel sollten eine weiterführende kardiologische Evaluation auslösen.
Interessenkonflikte
Keine angegeben.
Finanzierung
Die Studie erhielt keine spezifische Förderung.
DOI
10.1097/CM9.0000000000000225