Präexistente niederfrequente Resistenzmutationen erhöhen das Risiko eines Versagens der antiretroviralen Therapie bei HIV-1-naiven Patienten
Die Auswirkungen präexistenter niederfrequenter Resistenzmutationen auf die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapie (ART) bei humanen Immundefizienzvirus-Typ-1 (HIV-1)-naiven Patienten sind ein wichtiges und kontrovers diskutiertes Thema in der HIV-Forschung. Während hochfrequente Resistenzmutationen, die mittels konventioneller Resistenztests nachweisbar sind, seit langem mit einem Therapieversagen assoziiert werden, bleibt die Rolle niederfrequenter Mutationen unklar. Diese Studie untersuchte den Einfluss präexistenter niederfrequenter Resistenzmutationen auf das virologische Ansprechen bei ART-naiven HIV-1-Patienten unter Verwendung der MiSeq-Plattform der nächsten Sequenzierungsgeneration, die eine höhere Sensitivität und Spezifität als traditionelle Methoden bietet.
Methoden
In die Studie wurden ART-naive HIV-1-Patienten eingeschlossen, die zwischen dem 1. Januar 2018 und dem 31. Dezember 2020 das Zweite Krankenhaus von Nanjing aufsuchten. Patienten mit sensiblen Ergebnissen in konventionellen Resistenztests wurden berücksichtigt. Alle Teilnehmer erhielten eine ART und wurden über 12 Monate nachbeobachtet, wobei die Viruslast zu den Zeitpunkten 1, 3, 6, 9 und 12 Monate gemessen wurde. Die Studie erfolgte gemäß der Deklaration von Helsinki, und die Zustimmung der Ethikkommission sowie eine schriftliche Einwilligung der Patienten lagen vor.
Definitionen
Ein virologisches Versagen wurde definiert als: (1) HIV-1-RNA-Spiegel >200 Kopien/mL nach 6, 9 oder 12 Monaten bei unveränderter Therapie; (2) Therapieumstellung innerhalb der ersten 6 Monate aufgrund hoher oder langsam abfallender Viruslast; (3) Nachweis von Resistenzen unter Therapie. Ein erfolgreiches Ansprechen lag bei HIV-1-RNA <50 Kopien/mL zu den genannten Zeitpunkten vor. Ausgeschlossen wurden Patienten mit unzureichender Adhärenz, unvollständigen Daten oder Umstellung aus nicht virologischen Gründen.
Ergebnisse
Von 76 Patienten (38 im Versagens-, 38 in der Kontrollgruppe) wurde die Prävalenz niederfrequenter Mutationen mittels Propensity-Score-Matching unter Berücksichtigung der CD4+-T-Zellzahl und Ausgangsviruslast analysiert. Die Gesamtrate präexistenter niederfrequenter Resistenzen betrug 14,5%, wobei die Versagensgruppe signifikant höhere Raten aufwies (23,7% vs. 5,3%; p <0,05). NNRTI-Mutationen (53,8%, z. B. V179, Y188, E138) dominierten, gefolgt von NRTI-Mutationen (38,5%, z. B. K65, D67). Bei je einem Patienten wurden PI- oder INSTI-Resistenzen detektiert.
77,6% der Patienten erhielten initial 2NRTI + NNRTI; der Rest INSTI-basierte Regime. Bei Patienten mit niederfrequenten Mutationen zeigte sich nach 24 Behandlungswochen ein signifikanter Unterschied in der Viruslast (p <0,05), einem kritischen Zeitpunkt für Therapieanpassungen gemäß Leitlinien.
Diskussion
Die Studie unterstreicht, dass präexistente niederfrequente NNRTI-Mutationen das Risiko eines virologischen Versagens erhöhen, insbesondere in Regionen mit NNRTI-basierten First-Line-Regimen. Die Ergebnisse unterstützen den Einsatz sensitiver Sequenzierungsmethoden (z. B. MiSeq) zur Identifizierung solcher Mutationen vor Therapiebeginn. Bei Versagen könnte ein Wechsel zu INSTI- oder PI-basierten Regimen sinnvoll sein.
Einschränkungen
Die Single-Center-Studie mit begrenzter Fallzahl schränkt die Generalisierbarkeit ein. Zudem wurde der Einfluss der Mutationsfrequenz nicht detailliert analysiert.
Fazit
Niederfrequente Resistenzmutationen, insbesondere gegen NNRTIs, beeinträchtigen das Therapieergebnis bei HIV-1-naiven Patienten. Der Einsatz hochsensibler Tests könnte die persönliche Therapieoptimierung unterstützen und das Versagensrisiko senken.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002901