Rathbun-Syndrom (Hypophosphatasie) durch die heterozygote Variante c.297+5G>A im alkalischen Phosphatase-Gen mit ungewöhnlichem Phänotyp

Hypophosphatasie (HPP), auch als Rathbun-Syndrom bekannt, ist eine seltene angeborene Stoffwechselstörung, die durch Mutationen im ALPL-Gen verursacht wird. Diese Erkrankung führt zu einer reduzierten Aktivität der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase (TNSALP), einem vorwiegend im Gehirn, in Muskeln, Knochen, Leber und Nieren exprimierten Enzym. Infolgedessen manifestiert sich HPP als multisystemische Erkrankung mit primärer Beteiligung des Skelettsystems, obwohl auch extraossäre Merkmale auftreten können. Charakteristische Merkmale umfassen verminderte Knochenqualität, Osteoidakkumulationen, reduzierte Knochenmineralisierung, erhöhte Frakturhäufigkeit, vorzeitigen Verschluss der Schädelnähte, Knochendeformitäten, Kleinwuchs, Morbus Bechterew, vorzeitigen Zahnverlust, intrakranielle Hypertension und verzögerte Knochenheilung. Extraossäre Manifestationen können Krampfanfälle, Myopathie, Hepatopathie und Niereninsuffizienz einschließen. Eine Enzymersatztherapie mit Asfotase alfa hat sich in der Behandlung von HPP als wirksam erwiesen.

Dieser Fallbericht beschreibt eine 49-jährige Patientin mit der heterozygoten Variante c.297+5G>A im ALPL-Gen, die einen ungewöhnlichen Phänotyp mit bisher nicht beschriebenen HPP-assoziierten Merkmalen aufweist. Die komplexe Krankengeschichte und das Vorliegen atypischer Symptome werfen Fragen zur möglichen Koexistenz einer zweiten, unentdeckten Stoffwechselstörung auf.

Klinische Präsentation

Die 49-jährige Patientin (164 cm, 54 kg) wies eine polymorbide Anamnese auf. In der frühen Kindheit wurde ein Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) diagnostiziert, gefolgt von einer Sprunggelenkfraktur rechts im Kindesalter. Mit 26 Jahren erfolgte die Diagnose einer Hashimoto-Thyreoiditis, mit 29 Jahren einer bipolaren Störung. Ab dem 30. Lebensjahr entwickelten sich langsam progrediente Muskelschwäche, generalisierte Myalgien und erhöhte Kreatinkinase-Werte bis 2500 U/L. Erniedrigte alkalische Phosphatase-Spiegel wurden erstmals mit 34 Jahren dokumentiert. Weitere Diagnosen umfassten Hyperurikämie (36 Jahre), arterielle Hypertonie (39 Jahre), Mammakarzinom (40 Jahre), Hyperostosis frontalis (40 Jahre), Ostealgien (43 Jahre), moderate Mitralinsuffizienz (47 Jahre) und Herzinsuffizienz (49 Jahre). Zusätzlich bestanden ein Keratokonus, Hyperlipidämie und Hiatushernie.

Die Familienanamnese war signifikant für Mammakarzinome bei Mutter, mütterlicher Großmutter und Urgroßmutter. Weitere familiäre Diagnosen umfassten Pankreaskarzinom, Diabetes mellitus, Myokardinfarkt, Demenz, Osteopenie und Polyarthritis. Keine Familienmitglieder zeigten HPP-typische Merkmale.

Im Alter von 49 Jahren erfolgte die stationäre Aufnahme aufgrund von Belastungsdyspnoe. Die initiale Diagnostik zeigte ein unauffälliges Thoraxröntgen und ein verlängertes QT-Intervall im EKG. Die Echokardiographie ergab eine moderate Mitralinsuffizienz bei leicht reduzierter systolischer Funktion. Laborchemisch fielen eine Hyper-CK-ämie, Hyperurikämie, Hepatopathie, erniedrigte alkalische Phosphatase und Hyperlipidämie auf. Neurologisch bestanden Nackenmuskelschmerzen und eine leichte Tetraparese (M5-). Die Abklärung der Hypophosphatasie führte zur Identifikation der heterozygoten ALPL-Variante c.297+5G>A.

Management und Entlassung

Die Entlassung erfolgte unter einer Medikation mit Enalapril, Hydrochlorothiazid, Furosemid, Atorvastatin, Valproinsäure und Midazolam. Weder eine Enzymersatztherapie mit Asfotase alfa noch eine Knochenmarktransplantation wurden durchgeführt.

Diskussion

Dieser Fall ist durch eine adulte HPP-Manifestation mit atypischen, bisher nicht beschriebenen Merkmalen bemerkenswert. Dazu zählen ADHS, bipolare Störung, Hashimoto-Thyreoiditis, arterielle Hypertonie, Hyperlipidämie, Mammakarzinom, Keratokonus, Hiatushernie, Herzinsuffizienz und QT-Verlängerung. Obwohl eine Assoziation mit der ALPL-Variante möglich ist, sprechen das Auftreten in Organen mit geringer TNSALP-Expression (z.B. Herz, Augen, endokrine Organe, Brustdrüse) und das Fehlen früherer Berichte für eine zusätzliche Stoffwechselstörung.

Die Hepatopathie ist wahrscheinlich auf die langjährige Valproat-Therapie zurückzuführen. Das familiäre Auftreten ähnlicher Merkmale ohne HPP unterstützt die Hypothese einer zweiten metabolischen Erkrankung.

Fazit

Dieser Fall unterstreicht das Potenzial für ungewöhnliche HPP-Phänotypen, wobei eine koexistierende Stoffwechselstörung nicht ausgeschlossen werden kann. Kliniker sollten HPP bei Patienten mit Hypophosphatasie und Ostealgien – insbesondere bei atypischer Symptomatik – in Betracht ziehen. Weitere Forschung ist notwendig, um genetische und metabolische Interaktionen bei solchen komplexen Verläufen zu klären.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001777