Rhabdomyolyse und respiratorische Insuffizienz durch die häufige ETFDH-Mutation c.250G>A bei zwei Patienten mit spät beginnendem multiplen Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel
Der spät beginnende multiple Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MADD) ist eine seltene autosomal-rezessive Stoffwechselstörung, die durch eine fluktuierende oder progrediente proximale Myopathie, Belastungsintoleranz und ein gutes Ansprechen auf Riboflavinsupplementation gekennzeichnet ist. Die Erkrankung wird hauptsächlich durch Mutationen im ETFDH-Gen verursacht, das für die Elektronen-Transfer-Flavoprotein-Dehydrogenase kodiert, ein Schlüsselenzym im Fettsäure-, Aminosäure- und Cholin-Stoffwechsel. Dieser Artikel beschreibt die klinischen, biochemischen und genetischen Befunde zweier erwachsener männlicher Patienten mit spät beginnendem MADD, die initial als Polymyositis fehldiagnostiziert wurden und unter hochdosierter Glukokortikoidtherapie schwere Rhabdomyolyse und respiratorische Insuffizienz entwickelten. Diese Fälle unterstreichen die Bedeutung der frühzeitigen Erkennung von MADD bei Patienten mit Muskelschwäche sowie die potenziellen Risiken einer Glukokortikoidtherapie bei Stoffwechselstörungen.
Klinische Präsentation und Fehldiagnose
Beide Patienten zeigten eine progrediente Muskelschwäche und Belastungsintoleranz, die typisch für den spät beginnenden MADD sind. Patient 1, ein 46-jähriger Mann, berichtete über Schwierigkeiten beim Aufstehen aus der Hocke, Treppensteigen und Gehen längerer Distanzen. Zusätzlich traten intermittierende abdominelle Distension, Übelkeit und Erbrechen auf. Im Verlauf entwickelte er eine schwere Schwäche der Hals- und Kaumuskulatur mit Dysphagie und schließlich respiratorischer Insuffizienz. Patient 2, ein 60-jähriger Mann, wies ähnliche Symptome auf, darunter symmetrische Gliedmaßenschwäche, Myalgien und ein Kopfhalteversagen. Beide Patienten wurden zunächst als Polymyositis fehldiagnostiziert und mit hochdosierten intravenösen Glukokortikoiden behandelt.
Verschlechterung unter Glukokortikoidtherapie
Die Glukokortikoidgabe führte zu einer dramatischen Verschlechterung mit schwerer Rhabdomyolyse und respiratorischer Insuffizienz. Bei Patient 1 stieg die Kreatinkinase (CK) von 528 IU/L auf 23.500 IU/L an, begleitet von erhöhtem Serum-Myoglobin (Mb) und Myoglobinurie. Eine Blutgasanalyse ergab eine globale respiratorische Insuffizienz (Typ II) mit erhöhtem pCO2 und reduziertem pO2. Patient 2 entwickelte einen CK-Anstieg auf 16.444,6 IU/L, erhöhte CK-MB, Laktat und Leberenzyme. Er benötigte eine Notfall-Hämodialyse bei Hyperkaliämie und Hypokalzämie sowie Sauerstofftherapie.
Biochemische und metabolische Analysen
Die metabolische Spektroskopie zeigte charakteristische Auffälligkeiten. Bei Patient 1 fanden sich erhöhte mittelkettige Acylcarnitine (C8, C10, C12, C14) im Blut und erhöhte 3-Hydroxybuttersäure sowie 4-Hydroxyphenylmilchsäure im Urin. Patient 2 wies ähnliche Acylcarnitin- (C4, C6, C8, C10) und organische Säure-Anomalien auf, die die MADD-Diagnose bestätigten.
Muskuläre Bildgebung und Histopathologie
Die Magnetresonanztomographie (MRT) der Muskulatur zeigte bei beiden Patienten ausgeprägte Atrophie und Ödemzeichen. Patient 1 hatte filamentäre Hyperintensitäten im M. gluteus maximus und punktförmige Läsionen in M. sartorius, gracilis und biceps femoris. Bei Patient 2 fanden sich ähnliche MRT-Befunde sowie Atrophie der Mm. semimembranosus und semitendinosus. Histopathologisch zeigten sich lipidhaltige Vakuolen in Typ-I-Muskelfasern (Patient 1) und nekrotische Fasern (Patient 2).
Genetische Analyse und Western Blot
Die genetische Analyse identifizierte die häufige ETFDH-Mutation c.250G>A. Patient 1 war homozygot, Patient 2 compound-heterozygot (c.250G>A und c.959C>T). Die neuartige c.959C>T-Variante wurde durch SIFT und PolyPhen-2 als funktionell schädlich vorhergesagt. Ein Western Blot bestätigte eine stark reduzierte ETFDH-Proteinexpression in Muskelbiopsien.
Therapie und Verlauf
Nach Diagnosestellung erhielten beide Patienten Riboflavin (150 mg/Tag), L-Carnitin (90 mg/Tag) und Coenzym Q (60 mg/Tag). Patient 1 konnte innerhalb einer Woche von der Beatmung und Sondenernährung entwöhnt werden und erreichte binnen drei Wochen volle Muskelkraft. Patient 2 war nach einem Monat asymptomatisch und gehfähig. Beide erhalten eine Erhaltungstherapie mit Riboflavin (30 mg/Tag) und Coenzym Q.
Diskussion
Diese Fälle betonen die Notwendigkeit, metabolische Ursachen bei unklarer Muskelschwäche abzugrenzen, insbesondere bei Exazerbation durch Fasten, Infektionen oder Glukokortikoidtherapie. Die c.250G>A-Mutation ist in China eine Hauptursache des späten MADD. Die beobachteten Komplikationen unterstreichen die Gefahren einer Glukokortikoidtherapie bei Stoffwechseldefekten.
Schlussfolgerung
Die Befunde erweitern das phänotypische Spektrum des MADD und unterstreichen die Bedeutung der Riboflavintherapie. Kliniker sollten metabolische Störungen bei Myopathien differentialdiagnostisch erwägen und Glukokortikoide mit Vorsicht einsetzen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000288