Schwache SARS-CoV-2-spezifische Antworten von TIGIT-exprimierenden CD8+ T-Zellen bei HIV-Patienten nach einer dritten Dosis eines inaktivierten SARS-CoV-2-Impfstoffs
Die COVID-19-Pandemie, verursacht durch das neuartige Coronavirus SARS-CoV-2, hatte bis Oktober 2023 weltweit über 771 Millionen bestätigte Fälle und 6,96 Millionen Todesfälle zur Folge. Impfungen spielen eine entscheidende Rolle bei der Eindämmung des Virus, der Reduzierung schwerer Verläufe und der Verbesserung der Prognose. Die Entstehung neuer Varianten wie Omikron unterstreicht jedoch die Sorge um die Dauerhaftigkeit der Impfimmunität, insbesondere bei immungeschwächten Populationen wie Menschen mit HIV (PLWH). Diese Studie untersucht die Rolle des inhibitorischen Rezeptors TIGIT auf T-Zellen bei der Modulation der Immunantwort auf eine dritte Dosis eines inaktivierten SARS-CoV-2-Impfstoffs bei PLWH im Vergleich zu gesunden Kontrollen (HCs).
Hintergrund und Rationale
TIGIT (T-Zell-Immunrezeptor mit Immunglobulin- und immunrezeptortyrosinbasiertem Inhibitionsmotiv) ist ein ko-inhibitorisches Molekül, das die T-Zell-Aktivierung und -Proliferation hemmt. Es wird mit T-Zell-Erschöpfung bei chronischen Virusinfektionen, einschließlich HIV, und Krebs in Verbindung gebracht. Die Rolle von TIGIT im Kontext von SARS-CoV-2-Impfungen bei PLWH ist unzureichend verstanden. Angesichts des geschwächten Immunsystems von PLWH ist das Verständnis der Auswirkungen von TIGIT auf die Impfstoff-induzierte Immunität entscheidend für die Optimierung von Impfstrategien.
Studiendesign und Methoden
An der Studie nahmen 45 ART-behandelte PLWH mit supprimierter Viruslast und 31 HCs teil. Alle erhielten eine dritte Impfdosis eines inaktivierten SARS-CoV-2-Impfstoffs. Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) wurden vor der dritten Dosis (0W) sowie 4 (4W) und 12 Wochen (12W) danach gesammelt. Die Häufigkeit, Aktivierung und Subset-Zusammensetzung von TIGIT+CD4+- und TIGIT+CD8+-T-Zellen wurden mittels Durchflusszytometrie analysiert. SARS-CoV-2-spezifische T-Zell-Antworten wurden mithilfe eines Aktivierungsmarker-Assays (CD137/CD69 für CD8+- und OX40/CD137 für CD4+-T-Zellen) nach Stimulation mit Spike-Peptidpools gemessen.
Hauptergebnisse
TIGIT-Expression auf T-Zellen
Die Häufigkeit von TIGIT+CD8+-T-Zellen stieg bei PLWH bis 12W signifikant an, blieb bei HCs jedoch stabil. Bei CD4+-T-Zellen zeigten beide Gruppen keine signifikanten Veränderungen. Dies deutet darauf hin, dass HIV die TIGIT-Expression auf CD8+-T-Zellen fördert, was deren antivirale Funktion beeinträchtigen könnte.
SARS-CoV-2-spezifische T-Zell-Antworten
SARS-CoV-2-spezifische TIGIT+CD8+-T-Zell-Antworten stiegen bei PLWH nicht signifikant an, während HCs einen graduellen Anstieg bis 12W zeigten. Bei PLWH waren die spezifischen Antworten von TIGIT+CD8+-Zellen signifikant schwächer als bei TIGIT–CD8+-Zellen. HCs wiesen hingegen keine Unterschiede zwischen TIGIT+ und TIGIT–CD8+-Zellen auf. Dies legt nahe, dass TIGIT die Erinnerungsantwort von CD8+-T-Zellen auf Impfantigene bei PLWH unterdrückt.
Bei CD4+-T-Zellen stiegen die spezifischen Antworten von TIGIT+CD4+-Zellen in beiden Gruppen bis 12W an. PLWH zeigten jedoch stärkere Antworten in TIGIT+CD4+-Zellen als HCs, was auf eine geringere Beeinträchtigung der CD4+-T-Zell-Funktion durch TIGIT hindeutet.
T-Zell-Aktivierung
Die Aktivierung (CD38/HLA-DR-Expression) von TIGIT+CD8+-T-Zellen nahm bei PLWH bis 12W kontinuierlich zu, während HCs einen vorübergehenden Rückgang bei 4W zeigten. Für CD4+-T-Zellen stieg die Aktivierung in beiden Gruppen bis 12W an, ohne signifikante Gruppenunterschiede.
T-Zell-Subsets
Bei PLWH erhöhte sich der Anteil effectorischer Gedächtnis-T-Zellen (TEM) unter TIGIT+CD8+-Zellen bis 12W, während naive (TN) und zentrale Gedächtnis-T-Zellen (TCM) abnahmen. HCs zeigten keine vergleichbaren Verschiebungen. Bei TIGIT+CD4+-Zellen stieg der TCM-Anteil in beiden Gruppen, jedoch nur bei PLWH auch der TEM-Anteil.
Vergleich TIGIT+ vs. TIGIT– T-Zellen
Trotz ähnlicher Aktivierungsniveaus bei PLWH waren die SARS-CoV-2-spezifischen Antworten von TIGIT+CD8+-Zellen signifikant schwächer als bei TIGIT–CD8+-Zellen. Bei CD4+-Zellen zeigten PLWH stärkere Antworten in TIGIT+-Subsets, während HCs keine Unterschiede aufwiesen.
Diskussion
Die Studie unterstreicht die Rolle von TIGIT bei der Suppression der CD8+-T-Zell-Antwort auf SARS-CoV-2-Impfungen bei PLWH. Die erhöhte Häufigkeit und Aktivierung von TIGIT+CD8+-Zellen bei gleichzeitig schwächeren spezifischen Antworten deutet auf eine beeinträchtigte antivirale Funktion hin, ähnlich wie bei chronischen Infektionen. Die robusten Antworten von TIGIT–CD8+-Zellen bei PLWH weisen auf deren entscheidende Rolle in der Impfimmunität hin. Therapeutische Strategien zur TIGIT-Blockade könnten die Wirksamkeit von Impfstoffen in immungeschwächten Populationen verbessern.
Einschränkungen
Die Studie konzentrierte sich auf ART-behandelte PLWH mit supprimierter Viruslast, was die Generalisierbarkeit auf Personen mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung einschränkt. Geschlechtsspezifische Unterschiede wurden nicht untersucht.
Schlussfolgerung
TIGIT-Expression schwächt insbesondere bei PLWH die SARS-CoV-2-spezifische CD8+-T-Zell-Immunantwort nach Booster-Impfung ab. Diese Erkenntnisse unterstreichen die Notwendigkeit gezielter Interventionen, wie TIGIT-Inhibition, zur Optimierung des Impfschutzes bei Risikogruppen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002926