Sekretierte modulare Kalzium-bindende Proteine in pathophysiologischen Prozessen und der embryonalen Entwicklung
Sekretierte modulare Kalzium-bindende Proteine (SMOCs) gehören zur SPARC-Familie (Secreted Protein, Acidic and Rich in Cysteine) und sind extrazelluläre Glykoproteine, die kritische Rollen in zellulären Funktionen, der Embryonalentwicklung und Krankheitsprozessen spielen. Beim Menschen umfassen SMOCs zwei Isoformen, SMOC1 und SMOC2. Diese Übersichtsarbeit beleuchtet die molekularen Strukturen, Expressionsmuster und funktionellen Rollen von SMOC1 und SMOC2 in der Embryogenese, Homöostase und humanen Pathologien. Zudem werden therapeutische Anwendungsmöglichkeiten bei Krebs und angeborenen Fehlbildungen diskutiert.
Molekulare Strukturen und Expression von SMOCs
SMOC1 und SMOC2 weisen unterschiedliche Domänenstrukturen und gewebespezifische Expressionsprofile auf. SMOC1, erstmals 2002 identifiziert, wird durch ein Gen auf Chromosom 14q24.2 kodiert. Das Protein besteht aus 434 Aminosäuren (48 kDa) und enthält fünf Domänen: eine Follistatin-ähnliche Domäne, zwei Thyroglobulin-ähnliche Domänen, eine einzigartige Domäne und eine EF-Hand-Kalzium-Bindedomäne. SMOC1 wird in Ovarien, Gehirn, Thymus, Herz, Skelettmuskulatur, Leber und Lunge exprimiert und interagiert über seine EC-Domäne mit Kollagen IV in der Basalmembran.
SMOC2 weist 55% DNA-Homologie zu SMOC1 auf und ist auf Chromosom 6q27 lokalisiert. Neben strukturell ähnlichen Domänen besitzt SMOC2 eine zusätzliche SMOC-spezifische Domäne. Es ist ubiquitär exprimiert, insbesondere in der Basalmembran, und ko-lokalisiert mit Fibronectin. SMOC2 dient zudem als Marker intestinaler Stammzellen.
Funktionen von SMOCs in der Embryonalentwicklung
SMOC1 ist essenziell für die postgastruläre Entwicklung in Xenopus durch Inhibition der BMP-Signalgebung (Bone Morphogenetic Protein). Es steuert die Augen- und Gliedmaßenentwicklung bei Mensch und Maus. Während der Mausembryogenese wird SMOC1 in der endodermalen Basalmembran sowie mesenchymalen und epithelialen Zellen exprimiert. SMOC2 zeigt eine ausgeprägte Expression in den Gliedmaßenknospen, Somiten und Branchialbögen. Mutationen in SMOC2 korrelieren mit dentalen Entwicklungsdefekten.
Molekular regulieren SMOCs die Embryonalentwicklung über den Smad-Signalweg, der MAPK-Signale (Mitogen-Activated Protein Kinase) während der Gelenkbildung aktiviert. SMOC1 antagonisiert die BMP-Signalgebung durch MAPK-vermittelte Smad-Phosphorylierung. Diese Funktion ist evolutionär konserviert, wie durch die Rettung phänotypischer Defekte in Caenorhabditis elegans-SMOC1-Mutanten durch humane SMOCs demonstriert wurde.
SMOCs in der Knochenmineralisation
SMOC1 fördert die Osteoblastendifferenzierung und Mineralisation, wobei seine Expression in frühen Differenzierungsphasen von Knochenmark-Mesenchymzellen peakartig ansteigt. Eine Herunterregulierung von SMOC1 hemmt die Osteogenese. Im Gegensatz dazu inhibiert SMOC2 die osteogene Differenzierung und Matrixmineralisation über seine EC-Domäne. SMOC2 scheint somit eher ektopische Kalkablagerungen zu verhindern als die Knochenbildung zu fördern.
Rolle von SMOCs in der Angiogenese
SMOC1 stimuliert die Angiogenese durch Modulation des TGF-β-Signalwegs (Transforming Growth Factor-beta). Eine SMOC1-Depletion reduziert endotheliales Sprosswachstum und verzögert die retinale Gefäßbildung in Mäusen. SMOC1 unterdrückt zudem die Expression von ALK5 (Activin Receptor-Like Kinase 5) und aktiviert ALK1, was zur Proliferation von Endothelzellen führt.
SMOC2 synergiert mit VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) und bFGF (basic Fibroblast Growth Factor), um DNA-Synthese und endotheliale Netzwerkbildung anzuregen. Eine Überexpression von SMOC2 fördert die Zellmigration und Angiogenese, während seine Inhibition diese Prozesse hemmt. Im Gegensatz zu SPARC wirken SMOCs somit proangiogen.
Zellzyklusregulation und Zelladhäsion
SMOC2 ist während der G1/S-Phase in Fibroblasten hochreguliert. Ein SMOC2-Knockout reduziert Cyclin D1 und PDGF-induzierte DNA-Synthese. SMOC2 aktiviert zudem die Integrin-verknüpfte Kinase (ILK), die für den G1/S-Übergang entscheidend ist.
In der Zelladhäsion fördert die EC-Domäne von SMOC1 die Anheftung von HaCaT-Hautzellen über Heparansulfat. SMOC1 verstärkt auch die Adhäsion von Endothelzellen an Kollagen I und Laminin-III. SMOC2 vermittelt selektiv die Adhäsion epidermaler Zellen via Integrine αvβ6 und αvβ1, beeinflusst jedoch nicht die Fibroblastenadhäsion. Die EC-Domäne von SMOC2 induziert zudem Zellmigration und Wundheilung.
SMOCs in humanen Erkrankungen
Angeborene Fehlbildungen
Mutationen in SMOC1 sind mit dem Waardenburg-Anophthalmie-Syndrom (WAS) assoziiert, das durch Augenfehlbildungen und Gliedmaßenanomalien gekennzeichnet ist. Eine homozygote Missense-Mutation (c.812G>A; p.Cys271Tyr) in SMOC1 wurde bei WAS-Patienten identifiziert.
Gewebeentzündung und Fibrose
SMOC1-Expression ist in IL-1β-behandelten mesangialen Zellen reduziert, und seine Depletion hemmt TGF-β-Signale und Fibrose. SMOC2 fördert dagegen renale und pulmonale Fibrose. Die Neutralisierung von SMOC2 attenuierte TGF-β-induzierte Fibrose in NIH-3T3-Zellen, und SMOC2-defiziente Mäuse zeigten geringere Bleomycin-induzierte Lungenfibrose.
Krebsentstehung und -progression
SMOC2 ist in Gallenblasenkarzinomen und fortgeschrittenem Brustkrebs herunterreguliert, jedoch in metastasierenden Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen hochreguliert. In kolorektalen Karzinomen korreliert SMOC2-Überexpression mit Metastasen und Leberinvasion. SMOC1 wird in Oligodendrogliomen und astrozytären Tumoren hochreguliert und hemmt die Tenascin-C-induzierte Migration von Gliomzellen.
Im hepatozellulären Karzinom (HCC) zeigen Studien widersprüchliche Ergebnisse: Während eine Arbeit eine SMOC2-Hochregulation und Proliferationsförderung über MAPK/AKT beschreibt, assoziiert eine andere SMOC2-Downregulation mit besserer Prognose. In Lungenadenokarzinomen wirkt SMOC2 pro-metastatisch, und seine Herunterregulierung hemmt die Metastasierung. Die Expression wird durch den zirkadianen Transkriptionsfaktor Arntl2 gesteuert.
Schlussfolgerungen
SMOC1 und SMOC2 sind extrazelluläre Matrixproteine mit divergenten Funktionen in Entwicklung, Homöostase und Pathologie. Während SMOC1 Osteogenese und Angiogenese fördert, hemmt SMOC2 die Osteogenese und zeigt duale Rollen in der Krebsentwicklung. Ihr Gleichgewicht mit SPARC bestimmt pathologische Outcomes in Fibrose und Krebs. Zukünftige Forschung sollte die molekularen Mechanismen von SMOCs und ihre Interaktionen mit Wachstumsfaktoren aufklären. Die Entwicklung glykosylierter SMOC-Proteine könnte neue Therapien gegen Krebs, angeborene Defekte und Fibrose ermöglichen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000472