Th17-Zellen sind an der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung bei Mäusen in Kombination mit invasiver pulmonaler Aspergillose beteiligt
Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine weit verbreitete Atemwegserkrankung, die durch persistierende Atemflusslimitation und chronische Entzündung gekennzeichnet ist. In den letzten Jahren ist die Inzidenz von COPD in Kombination mit invasiver pulmonaler Aspergillose (IPA) signifikant angestiegen, was eine ernsthafte Bedrohung für die Patientengesundheit darstellt. IPA, verursacht durch den opportunistischen Pilz Aspergillus spp., ist besonders gefährlich für immungeschwächte Wirte. Obwohl COPD-Patienten früher nicht als klassisch immunsuppressive Wirte betrachtet wurden, deuten aktuelle Erkenntnisse darauf hin, dass schwere COPD-Patienten zunehmend anfällig für IPA sind. Die Mortalitätsrate bei COPD-Patienten mit IPA liegt alarmierend hoch zwischen 70 % und 100 %. Dennoch sind die Mechanismen der Anfälligkeit und hohen Mortalität bei COPD mit IPA kaum verstanden.
Die Immunantwort ist die primäre Abwehrmechanismus gegen Aspergillus-Infektionen. Unter den verschiedenen T-Zell-Subsets, die an dieser Reaktion beteiligt sind, spielen T-Helfer-17-Zellen (Th17) eine entscheidende Rolle. Th17-Zellen sind für die Sekretion von Interleukin-17 (IL-17) bekannt, einem Zytokin, das essenziell für die Abwehr von Pilzinfektionen ist. Zudem sind Th17-Zellen in die entzündlichen Prozesse bei COPD involviert. Angesichts der dualen Rolle von Th17-Zellen sowohl bei COPD als auch bei Pilzinfektionen zielte diese Studie darauf ab, die Funktion von Th17-Zellen im Kontext von COPD mit IPA zu untersuchen.
Um dies zu erforschen, etablierten Forscher Mausmodelle für COPD, IPA und COPD kombiniert mit IPA (COPD+IPA) unter Verwendung männlicher Wildtyp-C57/BL6-Mäuse. Die Th17-Zellspiegel und ihr Transkriptionsfaktor RORγt (Retinsäure-rezeptorverwandter Orphan-Rezeptor Gamma t) wurden mittels Durchflusszytometrie gemessen. Die Serumspiegel von IL-17 und IL-23 wurden mittels Enzymimmunoassay (ELISA) bestimmt. Zusätzlich wurde die Rolle von IL-17 mit IL-17-Knockout (KO)-Mäusen untersucht.
Die Studie ergab mehrere Schlüsselbefunde. Erstens wies die COPD+IPA-Gruppe höhere Blutspiegel von RORγt und Serum-IL-17 im Vergleich zur COPD-Gruppe auf. Es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede in Th17-Zellspiegeln in Blut und Lunge, RORγt in der Lunge oder Serum-IL-23 zwischen diesen Gruppen. Im Vergleich zur IPA-Gruppe zeigte die COPD+IPA-Gruppe niedrigere Th17-Zellspiegel in Blut und Lunge sowie reduzierte Serum-IL-23 und -IL-17. Bemerkenswert war, dass die Aspergillus-Last bei IL-17-KO-COPD+IPA-Mäusen nahezu doppelt so hoch war wie bei COPD+IPA-Mäusen, was auf eine protektive Rolle von IL-17 hinweist.
Die erfolgreiche Etablierung des COPD-Modells wurde durch Gewichtsveränderungen, Lungenfunktionsparameter und histologische Analysen bestätigt. COPD- und COPD+IPA-Mäuse zeigten signifikanten Gewichtsverlust im Vergleich zu Kontroll- und IPA-Gruppen. Lungenfunktionstests ergaben höhere pulmonale Compliance und Atemwegswiderstand, jedoch geringere elastische Resistance bei COPD-Mäusen. Histologisch wiesen COPD-Mäuse strukturelle Lungenschäden auf, darunter unvollständiges Mukosaepithel, verkürzte Bronchialzilien und verdünnte oder rupturierte Alveolarwände. IPA-Mäuse zeigten dagegen Nekrosen und Hyphenwachstum, während COPD+IPA-Mäuse eine Kombination beider Merkmale aufwiesen.
Durchflusszytometrische Analysen bestätigten höhere RORγt-Spiegel im Blut der COPD+IPA-Gruppe im Vergleich zur COPD-Gruppe, jedoch ähnliche Th17-Zellspiegel. Gegenüber der IPA-Gruppe waren Th17-Zellen in COPD+IPA-Mäusen reduziert, begleitet von niedrigeren IL-23- und IL-17-Serumspiegeln. Diese Befunde deuten darauf hin, dass Th17-Zellen zwar an der Pathogenese von COPD mit IPA beteiligt sind, ihre Funktion in diesem Kontext jedoch eingeschränkt ist.
Die Rolle von IL-17 wurde durch den Einsatz von IL-17-KO-Mäusen weiter untermauert. Die deutlich erhöhte Aspergillus-Last in diesen Mäusen unterstreicht die protektive Funktion von IL-17, was frühere Studien zu IL-17-defizienten Modellen widerspiegelt, bei denen eine beeinträchtigte Neutrophilenrekrutierung beobachtet wurde.
Die Studie betont zudem mögliche Mechanismen der ineffektiven Immunantwort bei COPD. Chronische Entzündung könnte zu T-Zell-Depletion und gestörter Zytokinproduktion führen, was die Anfälligkeit für IPA erklären könnte. Obwohl der Th17-assoziierte Immunweg in die Pathogenese involviert ist, scheint die Aspergillus-spezifische Antwort bei COPD gestört zu sein.
Zusammenfassend liefert diese Studie wichtige Einblicke in die Rolle von Th17-Zellen und IL-17 bei COPD mit IPA. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung des Th17-Immunwegs und eröffnen Möglichkeiten für gezielte Therapieansätze. Klinische Studien sind jedoch erforderlich, um diese Erkenntnisse zu validieren und in die klinische Praxis zu übertragen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001183