Tiefe Hirnstimulation der anterioren thalamischen Kerne hemmt Moosfaseraussprossung über den 30,50-zyklischen Adenosinmonophosphat/Protein-Kinase-A-Signalweg in einem chronischen Epilepsie-Affenmodell
Epilepsie ist eine weitverbreitete neurologische Erkrankung, die 0,5 % bis 1 % der Weltbevölkerung betrifft, wobei fast 30 % der Patienten pharmakoresistent sind. Nicht alle Patienten mit therapierefraktärer Epilepsie eignen sich für resektive Chirurgie, insbesondere solche mit multiplen Anfallsherden, schwer lokalisierbaren Foci oder Herden in funktionell kritischen Hirnregionen. Die tiefe Hirnstimulation (DBS) hat sich als neuartige neuromodulatorische Technik etabliert, insbesondere für Epilepsiepatienten, bei denen eine Resektion nicht infrage kommt. Die anterioren thalamischen Kerne (ATN) gelten aufgrund ihrer Schlüsselrolle in der Anfallsausbreitung und im Papez-Kreislauf als vielversprechendes Ziel zur Anfallskontrolle. Eine doppelblinde, randomisierte Multizenterstudie zeigte, dass ATN-DBS einen medianen prozentualen Anfallsrückgang von 41 % im ersten Jahr und 69 % im fünften Jahr bewirkte, mit besserer Kontrolle bei Temporallappenepilepsie (TLE).
Moosfaseraussprossung (MFS) ist ein pathologisches Merkmal der TLE, das rekurrente Erregung vermittelt, die Synchronisierungsschwelle von Granulatzellen senkt und eine zentrale Rolle im epileptogenen Netzwerk spielt. MFS wird durch multiple Signalwege reguliert, darunter der 30,50-zyklische Adenosinmonophosphat (cAMP)/Protein-Kinase-A (PKA)-Signalweg. Ektopische Granulatzellen korrelieren eng mit MFS. Obwohl die Epileptogenese in Tiermodellen kontinuierlich verläuft, kann sie in drei Phasen unterteilt werden: akut, latent und chronisch. Klinisch erhalten Patienten ATN-DBS meist Jahre nach Epilepsiebeginn, was der chronischen Phase in Tiermodellen entspricht. Der Einfluss von ATN-DBS auf ektopische Granulatzellen und MFS in dieser Phase war bisher unklar.
In dieser Studie wurde ein Kainat (KA)-induziertes Epilepsiemodell genutzt, um die Wirkung von ATN-DBS auf MFS und zugrunde liegende Signalwege zu untersuchen. 24 männliche Rhesusaffen wurden randomisiert in Kontroll-, Epilepsie- (EP), EP-Scheinstimulations- und EP-DBS-Gruppen eingeteilt. KA wurde in den linken Hippokampus und die Amygdala injiziert, um ein chronisches Epilepsiemodell zu etablieren. Eine DBS-Sonde wurde im linken ATN platziert und über 8 Wochen stimuliert. Enzymimmunoassay, Western Blot und Immunfluoreszenzfärbung dienten zur Bewertung von MFS und molekularen Mediatoren im Hippokampus.
ATN-DBS reduzierte die Anfallsfrequenz in der chronischen Phase signifikant. Die Anzahl ektopischer Granulatzellen war bei stimulierten Affen verringert. Die cAMP- und PKA-Spiegel im Hippokampus sowie die Akt-Phosphorylierung waren unter ATN-Stimulation deutlich reduziert. ATN-DBS senkte auch die MFS-Scores im Gyrus dentatus und CA3-Bereich des Hippokampus.
Hiläre ektopische Granulatzellen sind bei gesunden adulten Tieren selten, aber im TLE-Modell stark vermehrt und mit Epileptogenese assoziiert. NeuN dient als Marker für Granulatzellen. Bei KA-induzierter Epilepsie fanden sich signifikant mehr NeuN-positive Zellen im Hilus dentatus als bei Kontrolltieren. ATN-Stimulation reduzierte diese Zahl, was auf eine Hemmung ektopischer Granulatzellen in der chronischen Phase hinweist.
cAMP, das PKA aktiviert, ist entscheidend für die MFS-Progression. In den EP- und EP-Scheinstimulationsgruppen war die cAMP-Expression im Hippokampus im Vergleich zur Kontrolle signifikant erhöht, jedoch unter ATN-DBS normalisiert. Ein ähnlicher Trend zeigte sich für PKA. Diese Befunde deuten auf eine Hemmung des cAMP/PKA-Signalwegs durch ATN-DBS.
Die durch cAMP/PKA vermittelte Akt-Phosphorylierung beeinflusst die synaptische Plastizität des Hippokampus. Während Kontrolltiere eine normale Akt-Phosphorylierung aufwiesen, war das Verhältnis phosphoryliertes Akt/Akt im EP-Modell erhöht. ATN-DBS senkte dieses Verhältnis signifikant.
Calbindin-D28k, ein Ca²⁺-bindendes Protein und Marker für Moosfasern, zeigte in Kontrollen keine Granula im supragranulären Gyrus dentatus oder CA3. In EP- und EP-Scheinstimulationsgruppen war eine ausgeprägte MFS in der inneren Molekularschicht des Gyrus dentatus und der CA3-Pyramidenzellschicht nachweisbar, mit signifikant höheren MFS-Scores als bei Kontrollen. Unter ATN-DBS waren die MFS-Scores in beiden Regionen deutlich reduziert.
Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass ATN-DBS den cAMP/PKA-Signalweg und die Akt-Phosphorylierung herunterreguliert, die Anzahl ektopischer Granulatzellen reduziert und dadurch MFS in der chronischen Epilepsiephase hemmt. Diese Ergebnisse liefern neue Einblicke in den antikonvulsiven Mechanismus von ATN-DBS.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001302