Umwidmung klinisch zugelassener Arzneimittel zur Behandlung der Coronavirus-Erkrankung 2019 in einem mit dem neuartigen Coronavirus 2019 verwandten Coronavirus-Modell
Der globale Ausbruch der Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19), verursacht durch das neuartige Coronavirus 2019 (2019-nCoV), stellt eine beispiellose Herausforderung für die öffentliche Gesundheit dar. Bis Anfang 2020 stiegen die bestätigten Fälle und Todesfälle weltweit kontinuierlich an, insbesondere in Festlandchina, was den dringenden Bedarf an wirksamen Therapien unterstreicht. Diese Studie zielte darauf ab, klinisch zugelassene Arzneimittel mittels eines mit 2019-nCoV verwandten Coronavirus-Modells für die COVID-19-Behandlung zu evaluieren.
Die Hauptherausforderung bei der Entwicklung von Therapien gegen 2019-nCoV-Infektionen liegt in den erforderlichen Hochsicherheitslaborbedingungen für Arbeiten mit lebenden Viren. Diese Einschränkung behindert insbesondere Institutionen ohne entsprechende Infrastruktur bei der Arzneimittelsuche. Als alternatives Modell etablierten die Forscher den Pangolin-Coronavirus-Stamm GX_P2V/pangolin/2017/Guangxi, der signifikante Ähnlichkeiten zu 2019-nCoV aufweist. Das Spike-Protein zeigt 92,2% Aminosäureidentität mit dem 2019-nCoV-Isolat Wuhan-hu-1, und beide Viren nutzen das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2) als Zellrezeptor.
Durch siRNA-vermittelte ACE2-Knockdown-Experimente in Vero-E6-Zellen wurde die essentielle Rolle von ACE2 für die GX_P2V-Infektion bestätigt: Sowohl die ACE2-mRNA-Expression als auch die virale RNA-Last reduzierten sich signifikant. In einem Hochdurchsatz-Screening mit zwei Substanzbibliotheken (insgesamt 2406 klinisch zugelassene Wirkstoffe und antivirale Verbindungen) identifizierten die Forscher drei potente Inhibitoren der GX_P2V-Infektion: Cepharanthin (CEP), Selamectin und Mefloquin-Hydrochlorid.
CEP zeigte die stärkste antivirale Aktivität mit einer EC50 von 0,98 μmol/L und einem Selektivitätsindex von 39,91. Bei 10 μmol/L CEP reduzierte sich die virale RNA-Last um das 15.393-fache nach 72 Stunden post infectionem (p.i.). Plaque-Assays bestätigten die vollständige Unterdrückung der Virusreplikation nach 48 h. Zeitpunkt-der-Zugabe-Experimente offenbarten einen dualen Wirkmechanismus: CEP hemmte sowohl den Viruseintritt (2,17-fache RNA-Reduktion) als auch postentzündliche Stadien (1.618-fache Reduktion).
Selamectin, ein veterinärmedizinisches Antiparasitikum, und Mefloquin, ein Malaria-Therapeutikum mit bekannter Aktivität gegen MERS-CoV und SARS-CoV, zeigten ebenfalls signifikante, jedoch mechanistisch ungeklärte antivirale Effekte. Das GX_P2V-Modell bietet entscheidende Vorteile: Seine genetische Nähe zu 2019-nCoV, die ACE2-Rezeptornutzung und die Möglichkeit der Arbeit unter Biosicherheitsstufe 2 ermöglichen breit zugängliche Forschung.
Die Studie unterstreicht das Potenzial von CEP – einem seit langem gegen Leukopenie eingesetzten Pflanzenalkaloid mit antiinflammatorischen Eigenschaften – als vielversprechenden COVID-19-Therapiekandidaten. Zudem betont sie die Bedeutung von Arzneimittel-Repurposing-Strategien bei Pandemien und die Notwendigkeit kontinuierlicher Coronavirus-Überwachung in Wildtierpopulationen. Der GX_P2V-Stamm wurde bereits 2017 bei beschlagnahmten Pangolinen identifiziert, was den präventiven Wert solcher Surveillance-Programme demonstriert.
Diese Arbeit liefert ein valides Modellsystem für 2019-nCoV-Forschung und identifiziert drei klinisch erprobte Wirkstoffe mit translationalem Potenzial. Insbesondere CEP bedarf weiterer präklinischer und klinischer Evaluierung zur COVID-19-Therapieoptimierung.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000797