Weill-Marchesani-ähnliches Syndrom verursacht durch eine FBN1-Mutation mit geringer Penetranz
Das Weill-Marchesani-Syndrom (WMS) ist eine seltene Bindegewebserkrankung, die durch klinische Merkmale wie Brachydaktylie, Kleinwuchs, Gelenksteifigkeit, kardiovaskuläre Anomalien und okuläre Manifestationen (z. B. Mikrosphärophakie, Katarakt, Linsenektopie, Myopie und sekundäres Glaukom) gekennzeichnet ist. Bei inkompletter oder atypischer Symptomatik wird die Diagnose eines Weill-Marchesani-ähnlichen Syndroms (WMS-ähnlich) gestellt. Genetisch zeigt WMS eine heterogene Basis mit sowohl autosomal-dominantem (AD) als auch autosomal-rezessivem (AR) Erbgang. Die Abgrenzung der Vererbungsmuster ist aufgrund phänotypischer Überlappungen und variabler Expressivität klinisch schwierig. Diese Studie analysiert eine chinesische Familie mit AD WMS-ähnlichem Syndrom, verursacht durch eine heterozygote Mutation im Fibrillin-1-Gen (FBN1), und beleuchtet die klinische Heterogenität sowie die geringe Penetranz der Mutation.
Klinische Präsentation der Familie
Die dreigenerationenübergreifende Familie umfasst mehrere betroffene Mitglieder. Der Proband (I-1), ein 68-jähriger Mann, zeigte eine beidseitige inferiore Linsenluxation, die eine Refraktionsmessung unmöglich machte. Seine Sehschärfe war stark reduziert (20/500 am rechten Auge [OD], 20/200 am linken Auge [OS]) bei normaler Achsenlänge (23,21 mm OD; 23,23 mm OS) und Hornhautbrechkraft. Der Augeninnendruck war rechts erhöht (30 mmHg) bei Normalwerten links (17,9 mmHg). Mikrosphärophakie fehlte, jedoch bestanden Brachydaktylie und Kleinwuchs (163 cm). Gelenk- oder Herzbeteiligung lag nicht vor.
Seine 47-jährige Tochter (II-1) wies eine superiore Linsenluxation mit unterem Linsenkolkobom auf. Die Achsenlängen waren deutlich verlängert (28,71 mm OD; 25,96 mm OS), was eine hohe Myopie erklärte. Bei normalem Augeninnendruck (15 mmHg OD; 13 mmHg OS) bestanden ebenfalls Brachydaktylie und Kleinwuchs (150 cm).
Der 17-jährige Enkel (III-3) präsentierte eine milde posteriore Linsentrübung ohne Luxation. Die Achsenlängen (24,04 mm OD; 24,56 mm OS) und Linsendicke (3,31 mm OD; 3,30 mm OS) waren normal. Brachydaktylie oder Kleinwuchs (170 cm) fehlten. Mikrosphärophakie, Gelenkbeteiligung oder kardiale Auffälligkeiten wurden bei keinem Familienmitglied beobachtet.
Genetische Analyse und Mutationsidentifizierung
Eine Ganz-Exom-Sequenzierung der Tochter (II-1) identifizierte eine heterozygote intronische Mutation (c.1327+1G>A) im FBN1-Gen. Diese Mutation liegt nahe einer Spleißstelle und könnte das Spleißen stören. Die Mutation wurde via Sanger-Sequenzierung beim Probanden (I-1) und Enkel (III-3) bestätigt. Unbetroffene Familienmitglieder (II-2, III-1, III-2) waren homozygot für den Wildtyp-Allel (GG).
FBN1 kodiert für Fibrillin-1, ein Glykoprotein der Mikrofibrillen. Bisher wurde c.1327+1G>A bei einem Patienten mit isolierter Linsenektopie beschrieben. Im Gegensatz dazu zeigte der Proband zusätzlich Brachydaktylie und Kleinwuchs, was die phänotypische Variabilität unterstreicht.
Klinische Heterogenität und geringe Penetranz
Die Familie demonstriert ausgeprägte klinische Variabilität: Während der Proband eine inferiore Linsenluxation mit Brachydaktylie und Kleinwuchs aufwies, zeigte die Tochter eine superiore Luxation mit Achsenlängenverlängerung. Der Enkel hatte lediglich milde Linsentrübungen ohne weitere Symptome. Diese Unterschiede verdeutlichen die geringe Penetranz der Mutation und die Möglichkeit spätmanifestierender Symptome.
Die unvollständige Penetranz ist besonders bei III-3 auffällig, der mit 17 Jahren nur minimal betroffen war. Spätere Symptomentwicklung ist möglich, weshalb Langzeitmonitoring bei FBN1-Mutationsträgern essenziell ist. Die milde Ausprägung birgt zudem das Risiko der Unterdiagnose ohne genetische Bestätigung.
Implikationen für genetische Beratung und Diagnostik
Die Studie unterstreicht die Bedeutung genetischer Tests bei Verdacht auf WMS-ähnliche Syndrome. Die phänotypische Variabilität und unvollständige Penetranz erschweren die klinische Diagnose, insbesondere bei milden oder atypischen Fällen. Genetische Beratung muss Spätmanifestationen und asymptomatische Träger berücksichtigen. Intronische Mutationen wie c.1327+1G>A erfordern eine umfassende Sequenzanalyse auch nicht-kodierender Regionen.
Fazit
Diese Studie beschreibt eine chinesische Familie mit AD WMS-ähnlichem Syndrom durch eine heterozygote FBN1-Mutation (c.1327+1G>A). Die phänotypische Heterogenität und geringe Penetranz verdeutlichen die diagnostischen Herausforderungen und unterstreichen die Notwendigkeit genetischer Tests. Die Ergebnisse erweitern das klinische Spektrum von FBN1-Mutationen und betonen die Bedeutung langfristiger Nachsorge sowie differenzierter genetischer Beratung.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001406