Wirksamkeit und Einflussfaktoren der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation bei der Behandlung von 71 Kindern mit Leukämie
Leukämien sind maligne proliferative Erkrankungen und stellen die häufigsten Malignome im Kindesalter dar, wobei sie 40,5 % aller pädiatrischen Krebserkrankungen ausmachen. Obwohl viele Patienten durch Chemotherapie erfolgreich behandelt werden können, erreichen einige Kinder mit hochriskanten oder rezidivierten Formen der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) oder akuten myeloischen Leukämie (AML) keine dauerhafte Remission. Für diese Patienten stellt die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) oft die beste Therapieoption dar. Die Wirksamkeit der allo-HSCT wird jedoch durch zahlreiche Faktoren beeinflusst. Diese retrospektive Studie analysierte die klinischen Daten von 71 pädiatrischen Leukämiepatienten nach allo-HSCT, um die klinische Effektivität zu bewerten und prognostische Einflussfaktoren zu identifizieren.
Patientencharakteristika und Therapieprotokolle
Eingeschlossen wurden 71 Patienten im Alter von 1 bis 14 Jahren (Median: 9 Jahre), davon 46 Jungen und 25 Mädchen. Die Grunderkrankungen umfassten ALL (34 Patienten), AML (32 Patienten), chronische myeloische Leukämie (4 Patienten) und juvenile myelomonozytäre Leukämie (1 Patient). Zwei Konditionierungsregime kamen zum Einsatz: ein Busulfan-Cyclophosphamid-basiertes (Bu/Cy) und ein Ganzkörperbestrahlung-Cyclophosphamid-basiertes (TBI/Cy) Protokoll. 55 Patienten erhielten Bu/Cy (Busulfan: 0,8 mg/kg alle 6 Stunden über 4 Tage; Cyclophosphamid: 40–60 mg/kg über 2 Tage), während 16 Patienten TBI/Cy (Ganzkörperbestrahlung: 4–5 Gy über 2 Tage; Cyclophosphamid: 40–60 mg/kg über 2 Tage) erhielten.
Zur GVHD-Prophylaxe erhielten Patienten mit HLA-identischen Geschwisterspendern (MSD) Cyclosporin A (CsA) und Kurzzeit-Methotrexat (MTX). Bei alternativen Spendern (AD) wurde zusätzlich Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) verwendet. Der CsA-Spiegel wurde zweimal wöchentlich kontrolliert (Zielbereich: 200–400 ng/ml). Zur Prävention hepatischer Venenverschlusskrankheiten (HVOD) wurde Alprostadil eingesetzt; Harnalkalinisierung und Hydrierung dienten der Prophylaxe hämorrhagischer Zystitis. Alle Blutprodukte wurden bestrahlt, und ab Tag +5 erhielten die Patienten Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (5 µg/kg) bis zur Normalisierung der Neutrophilen.
Engraftment und Überlebensdefinitionen
Neutrophilen-Engraftment wurde als erstmaliges Erreichen von >0,5 × 10⁹/l Neutrophilen an drei aufeinanderfolgenden Tagen definiert, Thrombozyten-Engraftment als sieben Tage ohne Transfusionen bei >20 × 10⁹/l Thrombozyten. Die Chimärismusanalyse erfolgte mittels STR-PCR oder Geschlechtschromosomenanalyse. Das Gesamtüberleben (OS) umfasste die Zeit von der HSCT bis zum Tod oder letzten Follow-up, das erkrankungsfreie Überleben (DFS) die Zeit bis zum Rezidiv oder Tod.
Ergebnisse und Einflussfaktoren
70 von 71 Patienten (98,6 %) erreichten eine hämatopoetische Rekonstitution. Ein Patient verstarb früh an Abstoßung und Sepsis. Die medianen Engraftment-Zeiten betrugen 13 Tage (Neutrophile) und 14 Tage (Thrombozyten). Während des medianen Follow-ups von 16 Monaten entwickelten 50 Patienten (70,4 %) eine akute GVHD (aGVHD), davon 36 Grad II–IV, und 21 (29,6 %) eine chronische GVHD (cGVHD). Es traten keine HVOD-Fälle auf. 19 Patienten rezidivierten, 31 verstarben (22 an transplantationsassoziierten Komplikationen: v.a. Infektionen [n=14], Blutungen [n=5], GVHD [n=2]).
Univariate Analysen zeigten signifikante Einflüsse auf OS durch: Erkrankungsstatus bei HSCT (p = 0,036), Hochrisiko-AML in CR1 (p = 0,014), Konditionierungsregime (p = 0,003), ABO-Inkompatibilität (p = 0,018) und CMV-Infektion (p = 0,044). Für DFS waren extramedulläre Infiltration (p = 0,047), Hochrisiko-AML-CR1 (p = 0,048) und Konditionierung (p = 0,028) relevant. Die 3-Jahres-DFS- und OS-Raten betrugen 39,3 % bzw. 49,7 %.
Multivariate Analysen bestätigten folgende unabhängige Prognosefaktoren:
- OS: Erkrankungsstatus bei HSCT (RR = 1,727; 95 %-KI 1,067–2,795; p = 0,026), Hochrisiko-AML-CR1 (RR = 8,851; 95 %-KI 1,019–76,884; p = 0,048), Konditionierung (RR = 2,613; 95 %-KI 1,255–5,439; p = 0,01)
- DFS: Konditionierung (RR = 2,123; 95 %-KI 1,061–4,247; p = 0,033)
Diskussion
Die allo-HSCT stellt eine etablierte Therapieoption bei pädiatrischen Leukämien dar. Die in dieser Studie beobachteten 3-Jahres-Überlebensraten liegen unter den in aktuellen Studien berichteten 5-Jahres-OS-Raten von bis zu 70 %, was möglicherweise auf die hohe Rate an Hochrisikopatienten und Infektionskomplikationen zurückzuführen ist. Patienten in CR1 bei Transplantation zeigten tendenziell bessere DFS-Raten, wobei der Effekt statistisch nicht signifikant war. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung früher Transplantation bei Hochrisikopatienten.
Das Bu/Cy-Regime war dem TBI/Cy-Protokoll überlegen, möglicherweise aufgrund reduzierter Langzeittoxizitäten. ABO-Inkompatibilität zeigte im univariaten Modell einen negativen Einfluss auf das OS, jedoch nicht im multivariaten, was weitere Studien zur Klärung erfordert. Schwere Infektionen blieben die Haupttodesursache, was die Notwendigkeit verbesserter Infektionsprophylaxe-Strategien unterstreicht.
Fazit
Die allo-HSCT ist eine sichere und effektive Therapie für Kinder mit Leukämie, insbesondere nach Induktionstherapie. Prognostisch relevante Faktoren umfassen den Erkrankungsstatus bei HSCT, Hochrisiko-AML-CR1, extramedulläre Infiltration, Konditionierungsregime und CMV-Infektion. Das Bu/Cy-Protokoll zeigte gegenüber TBI/Cy signifikante Vorteile. Eine frühzeitige Transplantation bei Hochrisikopatienten kann die Überlebenschancen verbessern, bedarf jedoch weiterer Optimierung.
doi:10.1097/CM9.0000000000000150