Wirkung verschiedener Dosierungen von langwirksamem Polyethylenglykol-modifiziertem rekombinantem humanem Wachstumshormon in der pädiatrischen Praxis: Eine gepoolte Analyse zweier Phase-IV-randomisierter kontrollierter Studien

Der Wachstumshormonmangel (GHD) bleibt eine bedeutende endokrine Störung, von der weltweit etwa 1 von 4.000 Kindern betroffen ist. Charakteristisch sind eine verminderte Wachstumsgeschwindigkeit und verzögerte Entwicklung. Seit der Einführung der Therapie mit rekombinantem humanem Wachstumshormon (rhGH) im Jahr 1985 bilden tägliche subkutane Injektionen den Standard. Doch Adhärenzprobleme führten zur Entwicklung langwirksamer Formulierungen. Polyethylenglykol-modifiziertes rhGH (PEG-rhGH), das durch verbesserte Proteinstabilität und verlängerte Halbwertszeit besticht, stellt einen Fortschritt dar. Diese gepoolte Analyse zweier Phase-IV-Studien vergleicht die Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener PEG-rhGH-Dosierungen bei präpubertären Kindern mit GHD.

Studiendesign und Teilnehmercharakteristika

Die Analyse kombinierte Daten aus zwei multizentrischen, offenen, randomisierten, dosiskontrollierten Phase-IV-Studien (NCT02380235 und NCT02908958). Eingeschlossen wurden präpubertäre Kinder (Tanner-Stadium I) ab ≥3 Jahren mit GHD-definierenden Kriterien: Körpergröße <3. Perzentile, Wachstumsgeschwindigkeit ≤5 cm/Jahr, peak GH <10 ng/mL im Stimulationstest und Knochenalterverzögerung ≥1 Jahr. Ausschlusskriterien umfassten vorangegangene GH-Therapie innerhalb von 6 Monaten, hepatorenal Dysfunktion, Hepatitis-B-Marker, Diabetes, Skelettanomalien oder syndromale Wachstumsstörungen.

Die Randomisierung erfolgte zu wöchentlichen PEG-rhGH-Injektionen: In NCT02908958 wurden 0,14 mg/kg/Woche und 0,20 mg/kg/Woche verglichen, in NCT02380235 0,12 mg/kg/Woche gegen 0,20 mg/kg/Woche. Für die gepoolte Analyse wurden Hochdosis- (0,20 mg/kg/Woche; n=729) und Niedrigdosisgruppen (0,12/0,14 mg/kg/Woche; n=715) gebildet. Erhoben wurden die Height Standard Deviation Score (Ht SDS), jährliche Wachstumsgeschwindigkeit (HV), IGF-1 SDS, Knochenalterprogression und Sicherheitsparameter zu Baseline, Woche 4, 13 und 26.

Der vollständige Analysedatensatz umfasste 1.444 Teilnehmer (66 % männlich, 95,8 % Han-Chinesen) mit einem mittleren Alter von 7,6±2,5 Jahren. Die Baseline-Charakteristika waren vergleichbar: mittlere Körpergröße 112,5±13,1 cm, Gewicht 20,3±6,3 kg, HV 3,2±1,5 cm/Jahr und Knochenalter 5,9±2,2 Jahre. Nur 3,4 % hatten eine Vorexposition mit GH.

Wirksamkeitsergebnisse

Height Standard Deviation Score (Ht SDS)

Beide Gruppen zeigten progressive Ht SDS-Anstiege über 26 Wochen. Die Hochdosisgruppe erzielte signifikant größere Verbesserungen:

• Woche 13: ΔHt SDS +0,44 vs. +0,38 (P<0,01)
• Woche 26: ΔHt SDS +0,83 vs. +0,68 (P<0,01)

Die Differenz zwischen den Gruppen war ab Woche 13 signifikant und vergrößerte sich bis Woche 26, was eine dosisabhängige Wachstumsbeschleunigung bestätigt [Abbildung 1A,B].

Annualisierte Wachstumsgeschwindigkeit (HV)

Der Behandlungseffekt auf das lineare Wachstum war innerhalb von 4 Wochen erkennbar:

• Woche 4: HV 9,2±4,4 cm/Jahr (Hochdosis) vs. 8,5±3,9 cm/Jahr (Niedrigdosis; P<0,01)
• Woche 13: HV 10,9±3,1 cm/Jahr vs. 9,5±2,8 cm/Jahr (P<0,01)
• Woche 26: HV 11,7±2,5 cm/Jahr vs. 10,1±2,3 cm/Jahr (P<0,01)

Die Hochdosis führte zu einer 16 % höheren HV nach 26 Wochen [Abbildung 1C,D].

Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1 SDS)

IGF-1-Spiegel stiegen stetig an, blieben jedoch altersgerecht:

• Woche 4: ΔIGF-1 SDS +1,21 (Hochdosis) vs. +0,89 (Niedrigdosis; P<0,01)
• Woche 13: ΔIGF-1 SDS +1,76 vs. +1,43 (P<0,01)
• Woche 26: ΔIGF-1 SDS +2,02 vs. +1,66 (P<0,01)

95 % der Hochdosisgruppe hielten den IGF-1 SDS innerhalb von ±2 SD [Abbildung 1E,F].

Knochenalterprogression

Das Knochenalter entwickelte sich proportional zum chronologischen Alter:

• Hochdosis: ΔKnochenalter 0,9±0,3 Jahre vs. Δchronologisches Alter 0,7±0,2 Jahre
• Niedrigdosis: ΔKnochenalter 0,8±0,3 Jahre vs. Δchronologisches Alter 0,7±0,2 Jahre

Keine gruppenübergreifenden Unterschiede in der Auflösung der Knochenalterverzögerung (P=0,34).

Sicherheitsanalyse

Unter 1.451 Teilnehmern im Sicherheitsdatensatz traten unerwünschte Ereignisse (UEs) bei 50,0 % auf, vergleichbar zwischen den Gruppen (50,1 % Hochdosis vs. 49,9 % Niedrigdosis):

Unerwünschte Ereignisse

• Hypothyreose: 30 Fälle (2,1 %), meist nach 8–12 Wochen; 18 benötigten Levothyroxin
• Periphere Ödeme: 19 Fälle (1,3 %), spontan rückläufig binnen 7 Tagen
• Injektionsstellenreaktionen: 15 Fälle (1,0 %; Erythem/Knötchen)
• Skoliose: 18 Fälle (1,2 %), in 6-Monats-Röntgen ohne Wachstumsasymmetrie
• Lipoatrophie: 2 Fälle (0,1 %) durch feste Injektionsstellen; Besserung nach Stellenrotation

Metabolische Parameter

• Glukosestoffwechsel: Nüchtern-Glukose (4,7±0,6 vs. 4,6±0,5 mmol/L), Insulin (8,3±4,1 vs. 8,1±3,9 μU/mL) und HbA1c (5,2±0,4 % vs. 5,1±0,3 %) stabil
• HOMA-IR: Leichter Anstieg in der Hochdosisgruppe (1,7±0,9 auf 1,9±1,1) vs. Niedrigdosis (1,6±0,8 auf 1,7±0,9; P=0,07)
• Lipidprofile: Gesamtcholesterin (4,1±0,8 vs. 4,0±0,7 mmol/L), Triglyzeride (1,1±0,5 vs. 1,0±0,4 mmol/L), HDL-C (1,3±0,3 vs. 1,3±0,3 mmol/L)

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

15 schwere UEs (1,03 %), darunter zwei therapiebezogene Fälle (akute Otitis media, Pneumonie). Keine Todesfälle, Diabetesfälle oder neutralisierende Antikörper.

Diskussion

Die Analyse bestätigt die Dosis-Wirkungs-Beziehung von PEG-rhGH bei pädiatrischem GHD: 0,20 mg/kg/Woche zeigt überlegene Wirksamkeit bei vergleichbarer Sicherheit. Die HV von 11,7 cm/Jahr in der Hochdosisgruppe übertrifft historische Daten täglicher rhGH-Regimes (8–10 cm/Jahr), was pharmakokinetische Vorteile unterstreicht.

Das Sicherheitsprofil entspricht früheren PEG-rhGH-Studien. Die Skoliosehäufigkeit von 1,2 % spiegelt die natürliche Prävalenz in der Pädiatrie wider, was auf Detektionsbias durch beschleunigtes Wachstum hindeutet. Stabile metabolische Parameter mildern Bedenken bezüglich Insulinresistenz.

Bemerkenswert ist, dass die IGF-1 SDS-Anstiege trotz höherer Dosierung im physiologischen Bereich blieben, was auf optimierte Dosierungsintervalle oder verbesserte IGFBP-3-Synchronisation hindeuten könnte.

Studienlimitationen umfassen die 26-wöchige Dauer, die keine Aussagen zur Endgröße erlaubt. Die große Stichprobe (n=1.444) und Methodik stützen jedoch die Schlussfolgerungen zur kurzfristigen Dosisoptimierung.

Fazit

Wöchentliches PEG-rhGH mit 0,20 mg/kg zeigt überlegene Wachstumsförderung bei GHD-Kindern ohne erhöhte Sicherheitsrisiken. Diese Ergebnisse unterstützen die Etablierung von 0,20 mg/kg/Woche als Optimum in der klinischen Praxis. Langzeitstudien müssen die Sicherheit und Wirksamkeit bis ins Adoleszentenalter bestätigen.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002954