Zirkulierendes Dickkopf-1 als potenzieller Biomarker für die Prognose von Patienten mit rheumatoider Arthritis-assoziierter interstitieller Lungenerkrankung
Die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) ist eine bedeutende extraartikuläre Manifestation bei Patienten mit Bindegewebserkrankungen (CTDs), einschließlich rheumatoider Arthritis (RA). Sie trägt erheblich zur Krankheitslast und überhöhten Mortalität bei diesen Patienten bei. Es ist bekannt, dass RA-ILD-Patienten ein dreifach höheres Sterberisiko im Vergleich zu RA-Patienten ohne ILD aufweisen. Die Diagnostik der ILD bleibt jedoch herausfordernd, da etwa 30 % der ILD-Patienten allein aufgrund klinischer Befunde und Hochauflösungs-Computertomographie (HRCT)-Merkmale nicht definitiv diagnostiziert werden können. Diese diagnostische Unsicherheit erschwert die Therapieentscheidungen. In diesem Kontext könnten nicht-invasive Blutbiomarker mit diagnostischem und prognostischem Nutzen wertvolle Informationen zur Identifizierung gefährdeter Patienten liefern, insbesondere in klinischen Settings mit begrenzten medizinischen Ressourcen.
Dickkopf-1 (DKK1), ein Protein, das in Lungengewebeproben von Spendern und Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) erhöht nachgewiesen wurde, moduliert Wnt-induzierte Epithelzellproliferation in dosisabhängiger Weise. Dies legt seine potenzielle klinische Relevanz bei ILD und RA nahe. Diese Studie untersuchte die Rolle von zirkulierendem DKK1 als Biomarker bei RA-ILD-Patienten und dessen Zusammenhang mit der Krankheitsprognose.
Die Studie wurde am Allgemeinkrankenhaus der Ningxia Medical University durchgeführt und von der zuständigen Ethikkommission genehmigt. Vor der Teilnahme wurde von allen Probanden eine informierte Einwilligung eingeholt. Es wurden 102 RA-Patienten rekrutiert, darunter 35 RA-ILD-Patienten und 67 RA-Patienten ohne ILD. Die RA-Diagnose erfolgte gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology, während die ILD-Klassifizierung auf der Basis der 2013er Klassifikation der idiopathischen interstitiellen Pneumonien (IIP) erfolgte. Die Patienten wurden von Dezember 2010 bis Januar 2019 eingeschlossen, wobei klinische, laborchemische, radiologische und Verlaufsdaten aus Krankenakten erhoben wurden. Der Überlebensstatus wurde durch Aktenrecherche und/oder Telefoninterviews ermittelt.
Die Serum-DKK1-Konzentrationen wurden mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits (Elsbscience Inc., Wuhan, China) gemessen. Die statistische Analyse erfolgte mit PRISM (Version 5; GraphPad Software) und SPSS (Version 18.0; SPSS Inc.). Gruppenvergleiche wurden mittels einfaktorieller Varianzanalyse, Kruskal-Wallis-Test oder t-Test durchgeführt. Receiver-Operating-Characteristic(ROC)-Kurven dienten zur Bestimmung optimaler Cut-off-Werte. Multivariate logistische Regressionsanalysen identifizierten Mortalitätsrisikofaktoren.
Bei den 35 RA-ILD-Patienten (Alter: 60,4 ± 1,6 Jahre; 51,4 % Frauen) betrug die mittlere Krankheitsdauer 10,1 ± 1,6 Jahre. 55 % waren aktive Raucher. Der mittlere DAS28-Score lag bei 5,9 ± 1,1. Zur Diagnosezeit erhielten Patienten nichtsteroidale Antirheumatika (20 %), Glukokortikoide (11,4 %), Methotrexat (20 %) oder DMARDs (48,6 %). RA-ILD-Patienten waren signifikant häufiger Raucher, unabhängig von Geschlecht oder RA-Dauer.
Die DKK1-Serumspiegel waren bei RA-ILD-Patienten (0,90 ± 0,17 ng/ml) signifikant höher als bei RA-Patienten ohne ILD (0,34 ± 0,03 ng/ml; p < 0,0001) und gesunden Kontrollen (0,28 ± 0,03 ng/ml; p < 0,0001). Eine positive Korrelation zwischen DKK1 und CRP (r = 0,4837; p = 0,0032) wurde festgestellt, wobei CRP bei RA-ILD-Patienten (45,5 ± 7,90 mg/L) höher als bei RA-Kontrollen (20,89 ± 4,03 mg/L; p = 0,0086) war.
Die ROC-Analyse ergab für DKK1 eine AUC von 0,726 (SE: 0,053; Cut-off: 0,78 ng/ml). Multivariate Analysen identifizierten DKK1 (OR: 15,764; 95 %-KI: 1,086–228,843; p = 0,043) und CRP (OR: 1,072; 95 %-KI: 1,000–1,150; p = 0,049) als unabhängige Mortalitätsrisikofaktoren.
In der Follow-up-Analyse (n = 27 RA-ILD-Patienten) wies die DKK1-positive Gruppe (55,6 %) eine signifikant kürzere mediane Überlebenszeit auf (2,7 vs. 5,1 Jahre; p = 0,041). Bei den dokumentierten Todesfällen (n = 5) war die ILD die Hauptursache.
Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass zirkulierendes DKK1 als serologischer Biomarker für die Prognoseabschätzung bei RA-ILD dienen könnte. Höhere DKK1-Spiegel korrelieren mit systemischer Entzündung, schlechterem Überleben und erhöhtem Mortalitätsrisiko. Limitationen umfassen die kleine Stichprobe, unvollständige Lungenfunktionsdaten und fehlende histologische Bestätigungen. Weitere Studien sind erforderlich, um die klinische Nutzbarkeit von DKK1 zu validieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001267