Vollständiges Ansprechen myeloider/lymphoider Neoplasien mit PDGFRA-Rearrangement, die als Leukämie/Myeloider Sarkom auftreten, auf Imatinib-Monotherapie
Myeloide/lymphoide Neoplasien mit Eosinophilie und Rearrangement des Platelet-derived Growth Factor Receptor Alpha (PDGFRA) stellen eine eigenständige Kategorie hämatopoetischer Erkrankungen dar, die seit 2008 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) klassifiziert wird. Diese Neoplasien sind durch das Vorhandensein des FIP1L1-PDGFRA (F/P)-Fusionsgens gekennzeichnet, das eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase kodiert. Dieses Fusionsgen ist für etwa 23 % aller Eosinophilien verantwortlich, wobei die berichtete Prävalenz zwischen 3 % und 56 % liegt. Das F/P-Fusionsprotein ist hochsensitiv gegenüber Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), die daher gemäß den WHO-Richtlinien die First-Line-Therapie für diese Erkrankung darstellen.
Während die meisten Fälle von F/P-positiver Eosinophilie in einer chronischen Phase mit minimaler oder keiner Erhöhung der Knochenmarkblastenzahl auftreten, wurden seltene Fälle beschrieben, die sich als aggressivere Formen wie die akute myeloische Leukämie (AML) oder das myeloide Sarkom präsentieren. Bei diesen aggressiven Präsentationen bleibt die optimale Behandlungsstrategie – ob Imatinib-Monotherapie oder Kombinationstherapie mit Chemotherapie, Strahlentherapie oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation – unklar. Dieser Artikel beschreibt zwei Fälle myeloider/lymphoider Neoplasien mit PDGFRA-Rearrangement, die als Leukämie oder myeloider Sarkom auftraten und beide ein vollständiges Ansprechen auf Imatinib-Monotherapie zeigten.
Fall 1: Myeloides Sarkom mit F/P-Rearrangement
Der erste Patient war ein 33-jähriger Mann ohne Vorerkrankungen, der mit einer tastbaren Brustmasse vorstellig wurde, die sich über einen Monat allmählich vergrößert hatte. Die Positronenemissionstomographie-Computertomographie (PET-CT) zeigte hypermetabolische Läsionen im gesamten Körper, wobei die größte Läsion in der linken Brustwand (6,9 cm × 3,3 cm) lokalisiert war und angrenzende Gewebe infiltrierte. Eine Biopsie der Masse bestätigte die Diagnose eines Sarkoms mit einem immunhistochemischen Phänotyp, der positiv für Myeloperoxidase, CD34 und CD117 war. Blutuntersuchungen zeigten eine Eosinophilie (3,86 × 10^9/L, 49,2 % der weißen Blutkörperchenzahl [WBC]) bei normalen Hämoglobin- und Thrombozytenwerten. Knochenmarkaspirate zeigten eine Infiltration von 22 % Eosinophilen, und die Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) wies das Vorhandensein des F/P-Fusionsgens in einer Konzentration von 0,28 % nach. Es wurde eine definitive Diagnose eines myeloischen Neoplasmas mit Eosinophilie und F/P-Rearrangement gestellt.
Der Patient erhielt zunächst zwei Zyklen Chemotherapie, die den F/P-Transkriptspiegel auf 0,037 % reduzierten. Der Brusttumor schrumpfte jedoch nicht, und die PET-CT zeigte weiterhin multiple fluorodeoxyglucose-hypermetabolische Läsionen. Am 11. März 2016 wurde eine Imatinib-Monotherapie in einer Standarddosis von 400 mg/Tag eingeleitet. Bemerkenswerterweise hatte sich die Brustmasse innerhalb von neun Tagen signifikant verkleinert. Ein erneuter Knochenmarktest einen Monat später zeigte keine nachweisbaren F/P-Fusionstranskripte, was auf eine vollständige molekulare Remission (CMR) hinwies. Der Patient wurde anschließend mit einer niedrigeren Imatinib-Dosis (200 mg/Woche) weiterbehandelt und befindet sich seitdem in anhaltender CMR.
Fall 2: Akute myeloische Leukämie mit F/P-Rearrangement
Der zweite Patient war ein 25-jähriger Mann, der mit einer einwöchigen Anamnese von intermittierendem Fieber aufgenommen wurde. Blutuntersuchungen zeigten eine Eosinophilie (2,89 × 10^9/L, 20,6 % der WBC-Zahl) sowie reduzierte Hämoglobin- (81 g/L) und Thrombozytenwerte (48 × 10^9/L). Knochenmarkaspirate zeigten erhöhte Myeloblasten (27 %), Monoblasten (31 %) und Eosinophile (26 %), was den Kriterien für AML-M4 gemäß der französisch-amerikanisch-britischen Klassifikation entsprach. Die Durchflusszytometrie bestätigte das Vorhandensein von Blasten mit einem Phänotyp, der positiv für CD34 und CD123 und schwach positiv für CD33 und CD13 war. Es bestand zunächst der Verdacht auf AML-M4 mit Knochenmarkeosinophilie (AML-M4Eo); jedoch wurde das Core-binding Transcription Factor Beta-Myosin-11 (CBFβ-MYH11)-Fusionsgen nicht nachgewiesen. Stattdessen wurde das F/P-Fusionsgen in einer Konzentration von 4,6 % nachgewiesen, was zur Diagnose eines myeloischen Neoplasmas mit Eosinophilie und F/P-Rearrangement führte.
Basierend auf dem erfolgreichen Ergebnis beim ersten Patienten wurde am 13. Januar 2017 eine Imatinib-Monotherapie in einer Standarddosis von 400 mg/Tag ohne vorherige Chemotherapie eingeleitet. Innerhalb eines Monats normalisierte sich die Eosinophilenzahl des Patienten, und Knochenmarkuntersuchungen zeigten eine vollständige morphologische Remission mit minimaler Resterkrankung. Der F/P-Transkriptspiegel sank auf 1,2 %. Die Imatinib-Therapie wurde fortgesetzt, und vier Monate später war der F/P-Gentest negativ, was eine CMR bestätigte. Der Patient wird weiterhin mit Imatinib-Monotherapie in einer reduzierten Dosis von 200 mg/Tag behandelt und befindet sich in anhaltender CMR.
Diskussion
Diese beiden Fälle unterstreichen die Wirksamkeit der Imatinib-Monotherapie bei der Behandlung aggressiver Präsentationen myeloider/lymphoider Neoplasien mit PDGFRA-Rearrangement, wie AML und myeloider Sarkom. Die schnellen und anhaltenden Ansprechen, die bei beiden Patienten beobachtet wurden, unterstreichen die Bedeutung der frühzeitigen Identifizierung des F/P-Fusionsgens, selbst in Fällen mit hohen Blastenzahlen oder extramedullärer Beteiligung.
Das F/P-Fusionsgen kodiert eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase, die die Proliferation von Eosinophilen und anderen myeloischen Zellen antreibt. Imatinib, ein TKI der ersten Generation, zielt spezifisch auf dieses Fusionsprotein ab, was zur Hemmung der nachgeschalteten Signalwege und anschließendem Zelltod führt. Die schnelle Verkleinerung der Tumorgröße und die Normalisierung der Blutwerte, die in diesen Fällen beobachtet wurden, demonstrieren die potente therapeutische Wirkung von Imatinib bei F/P-positiven Neoplasmen.
Während die meisten berichteten Fälle von F/P-positiver Eosinophilie in einer chronischen Phase auftreten, sind die hier beschriebenen aggressiven Präsentationen selten, aber klinisch bedeutsam. Die erfolgreichen Ergebnisse in diesen Fällen legen nahe, dass Imatinib-Monotherapie ausreichen könnte, um eine Remission zu induzieren, selbst bei fortgeschrittenen Erkrankungszuständen. Aufgrund der Seltenheit dieser Präsentationen und der Heterogenität der Behandlungsansätze in der Literatur sind jedoch weitere Studien erforderlich, um zu bestimmen, ob Imatinib-Monotherapie Kombinationstherapien in solchen Fällen überlegen ist.
Schlussfolgerung
Die hier vorgestellten Fälle zeigen, dass myeloide/lymphoide Neoplasien mit PDGFRA-Rearrangement als aggressive Erkrankungen wie AML oder myeloider Sarkom auftreten können. Beide Patienten erreichten eine vollständige molekulare Remission mit Imatinib-Monotherapie, was die Wirksamkeit dieses Behandlungsansatzes unterstreicht. Das frühzeitige Screening auf das F/P-Fusionsgen bei Patienten mit Eosinophilie und leukämischen oder sarkomatösen Präsentationen ist entscheidend für die Auswahl der geeigneten Behandlung. Während Langzeitnachbeobachtungen erforderlich sind, um die Dauerhaftigkeit der Remission zu bewerten, bieten diese Fälle wertvolle Einblicke in das Management dieser seltenen, aber behandelbaren Erkrankung.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000437