Kurzzeitige Kombinationsbehandlung mit Exenatide und Metformin bei übergewichtigen/ adipösen Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom
Das polyzystische Ovarsyndrom (PCOS) ist eine weit verbreitete endokrine Störung, die durch chronische Anovulation, Hyperandrogenismus, polyzystische Ovar-Morphologie, Adipositas und Insulinresistenz (IR) charakterisiert ist. Adipositas trägt signifikant zu reproduktiven und metabolischen Abnormalitäten bei PCOS-Patientinnen bei. Gewichtsverlust hat sich als wirksam erwiesen, um bei Frauen mit PCOS spontane Menstruation wiederherzustellen, zirkulierende Androgenspiegel zu reduzieren und den Glukose- und Lipidstoffwechsel zu verbessern. Selbst ein moderater Gewichtsverlust von 5% kann diese Vorteile bringen. Lebensstilmodifikationen wie erhöhte körperliche Aktivität und diätetische Veränderungen, obwohl wirksam, sind jedoch oft schwer für die Patienten aufrechtzuerhalten. Metformin (MET), ein Insulinsensitizer, wird häufig neben Lebensstiländerungen zur Behandlung von PCOS eingesetzt. Während MET die Insulinsensitivität verbessert, Androgenspiegel reduziert, die Ovulationsrate erhöht und die Glukosetoleranz verbessert, sind seine Auswirkungen auf den Gewichtsverlust oft unbefriedigend.
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-Rezeptoragonisten sind eine Klasse von Antidiabetika, die die Insulinsekretion fördern und die Proliferation von Betazellen der Langerhans-Inseln anregen. Diese Wirkstoffe haben sich als wirksam bei der Verbesserung von IR und gestörter Glukosetoleranz erwiesen und sind mit Gewichtsverlust aufgrund verzögerter Magenentleerung und erhöhter Sättigung verbunden. Kurzwirksames Exenatide und langwirksames Liraglutid wurden in der PCOS-Behandlung eingesetzt und zeigten signifikanten Gewichtsverlust und verbesserten Glukosestoffwechsel. Die Kombinationsbehandlung mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten und MET war überlegen gegenüber Monotherapien in der Verbesserung der Menstruationszyklizität, Insulinsensitivität und des Gewichtsverlusts. Diese Kombinationstherapien erfordern jedoch typischerweise häufige subkutane Verabreichung. Exenatide einmal wöchentlich (QW) ist der neueste GLP-1-Rezeptoragonist, der ein bequemes Dosierungsschema mit reduzierter Injektionshäufigkeit bietet. Trotz seiner Vorteile gibt es keine berichteten Studien über die Wirkung von Exenatide QW auf PCOS-Patientinnen.
Diese Studie zielte darauf ab, die therapeutischen Effekte von Exenatide QW in Kombination mit MET auf Körpergewicht, metabolische und endokrinologische Parameter bei übergewichtigen/adipösen Frauen mit PCOS zu untersuchen. Die Hypothese war, dass die Kombination von Exenatide QW und MET wirksamer in der Induktion von Gewichtsverlust und der Verbesserung von IR bei PCOS-Patientinnen im Vergleich zu MET allein wäre.
Die Studie war eine offene, prospektive, randomisierte, ambulante klinische Studie, die über 12 Wochen durchgeführt wurde. Fünfzig übergewichtige/adipöse Frauen mit PCOS, diagnostiziert nach den Rotterdam-Kriterien, wurden in zwei Behandlungsgruppen randomisiert: MET-Monotherapie (500 mg dreimal täglich) oder Kombinationstherapie (COM) (MET 500 mg dreimal täglich plus Exenatide 2 mg QW). Die primären Endpunkte waren anthropometrische Veränderungen im Zusammenhang mit Adipositas, während sekundäre Endpunkte Veränderungen der reproduktiven Hormonspiegel, des Glukose- und Lipidstoffwechsels und des C-reaktiven Proteins (CRP) umfassten.
Vierzig Patienten (80%) schlossen die Studie ab. Die COM-Therapie war der MET-Monotherapie in der Reduktion von Gewicht, Body-Mass-Index (BMI) und Taillenumfang überlegen. Patienten in der COM-Gruppe verloren durchschnittlich 3,8 ± 2,4 kg im Vergleich zu 2,1 ± 3,0 kg in der MET-Gruppe. BMI und Taillenumfang verringerten sich um 1,4 ± 0,87 kg/m² bzw. 4,63 ± 4,42 cm in der COM-Gruppe, verglichen mit 0,77 ± 1,17 kg/m² und 1,72 ± 3,07 cm in der MET-Gruppe. Darüber hinaus waren die Nüchternglukose, der orale Glukosetoleranztest (OGTT) 2-h-Glukose und der OGTT 2-h-Insulinspiegel mit COM-Therapie signifikant niedriger als mit MET. Leichte bis moderate gastrointestinale Reaktionen waren die häufigsten Nebenwirkungen in beiden Gruppen.
Die Studie zeigte, dass die Kombinationstherapie mit Exenatide QW und MET wirksamer war als MET allein in der Reduktion von Körpergewicht, BMI und Taillenumfang sowie in der Verbesserung der Insulinsensitivität bei übergewichtigen/adipösen Frauen mit PCOS, mit akzeptablen kurzfristigen Nebenwirkungen. Die Ergebnisse legen nahe, dass Exenatide QW eine wertvolle Ergänzung zum Behandlungsschema für PCOS sein könnte, insbesondere für Patienten, die mit Gewichtsmanagement und Insulinresistenz kämpfen.
Die Basischarakteristika der Teilnehmer waren zwischen den beiden Gruppen ähnlich. Das Durchschnittsalter betrug 28,17 ± 4,40 Jahre in der MET-Gruppe und 30,10 ± 4,52 Jahre in der COM-Gruppe. Das Durchschnittsgewicht betrug 79,25 ± 10,75 kg in der MET-Gruppe und 84,14 ± 12,82 kg in der COM-Gruppe. Der BMI betrug 30,62 ± 3,42 kg/m² in der MET-Gruppe und 31,51 ± 4,20 kg/m² in der COM-Gruppe. Der Taillenumfang betrug 96,18 ± 8,56 cm in der MET-Gruppe und 98,94 ± 10,77 cm in der COM-Gruppe. Der Hüftumfang betrug 105,75 ± 5,85 cm in der MET-Gruppe und 108,66 ± 8,12 cm in der COM-Gruppe. Die Gesamttestosteronspiegel betrugen 0,76 ± 0,23 ng/ml in der MET-Gruppe und 0,73 ± 0,28 ng/ml in der COM-Gruppe. Die Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS)-Spiegel betrugen 257,91 ± 110,81 mg/dl in der MET-Gruppe und 259,96 ± 111,71 mg/dl in der COM-Gruppe. Die Nüchternglukosespiegel (FPG) betrugen 5,19 ± 0,45 mmol/l in der MET-Gruppe und 5,18 ± 0,55 mmol/l in der COM-Gruppe. Die OGTT 2-h-Glukosespiegel betrugen 7,11 ± 1,58 mmol/l in der MET-Gruppe und 7,79 ± 1,67 mmol/l in der COM-Gruppe. Die Nüchterninsulinspiegel betrugen 20,01 ± 7,35 mIU/ml in der MET-Gruppe und 23,47 ± 12,77 mIU/ml in der COM-Gruppe. Die OGTT 2-h-Insulinspiegel betrugen 144,08 ± 71,34 mIU/ml in der MET-Gruppe und 177,28 ± 81,14 mIU/ml in der COM-Gruppe. Die Homöostasemodellbewertung der Insulinresistenz (HOMA-IR) betrug 4,41 (3,91–5,28) in der MET-Gruppe und 4,91 (3,05–6,79) in der COM-Gruppe. Die Homöostasemodellbewertung der Betazellfunktion (HOMA-β) betrug 228,19 (169,70–326,51) in der MET-Gruppe und 240,65 (194,84–345,03) in der COM-Gruppe. Der quantitative Insulinsensitivitätscheckindex (QUICKI) betrug 0,31 (0,30–0,31) in der MET-Gruppe und 0,30 (0,29–0,32) in der COM-Gruppe. Die Matsuda-Indexwerte betrugen 2,03 (1,71–2,37) in der MET-Gruppe und 1,83 (1,56–2,85) in der COM-Gruppe. Die Gesamtcholesterin (TC)-Spiegel betrugen 5,18 ± 0,84 mmol/l in der MET-Gruppe und 4,77 ± 0,74 mmol/l in der COM-Gruppe. Die Triglycerid (TG)-Spiegel betrugen 1,60 (1,02–2,65) mmol/l in der MET-Gruppe und 1,34 (0,97–1,96) mmol/l in der COM-Gruppe. Die High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-c)-Spiegel betrugen 1,16 ± 0,24 mmol/l in der MET-Gruppe und 1,18 ± 0,24 mmol/l in der COM-Gruppe. Die Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-c)-Spiegel betrugen 3,40 ± 0,67 mmol/l in der MET-Gruppe und 3,06 ± 0,59 mmol/l in der COM-Gruppe. Die Apolipoprotein A1 (ApoA1)-Spiegel betrugen 1,26 ± 0,13 g/l in der MET-Gruppe und 1,26 ± 0,15 g/l in der COM-Gruppe. Die Apolipoprotein B (ApoB)-Spiegel betrugen 1,04 ± 0,19 g/l in der MET-Gruppe und 0,95 ± 0,14 g/l in der COM-Gruppe. Die freien Fettsäuren (FFA)-Spiegel betrugen 659,33 ± 206,62 mmol/l in der MET-Gruppe und 592,29 ± 223,02 mmol/l in der COM-Gruppe. Die hochsensitives C-reaktives Protein (hsCRP)-Spiegel betrugen 2,24 (1,45–5,34) mg/l in der MET-Gruppe und 3,74 (1,86–9,05) mg/l in der COM-Gruppe.
Nach 12 Wochen Behandlung wurden signifikante Reduktionen in Gewicht, BMI und Taillenumfang in beiden Gruppen beobachtet, mit größeren Reduktionen in der COM-Gruppe. Der durchschnittliche Gewichtsverlust betrug 3,8 ± 2,4 kg in der COM-Gruppe im Vergleich zu 2,1 ± 3,0 kg in der MET-Gruppe. Der BMI verringerte sich um 1,4 ± 0,87 kg/m² in der COM-Gruppe und 0,77 ± 1,17 kg/m² in der MET-Gruppe. Der Taillenumfang verringerte sich um 4,63 ± 4,42 cm in der COM-Gruppe und 1,72 ± 3,07 cm in der MET-Gruppe. Der Hüftumfang verringerte sich nur in der COM-Gruppe signifikant (2,56 ± 3,64 cm). Die Gesamttestosteronspiegel verringerten sich signifikant in beiden Gruppen, ohne signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungen. Die DHEAS-Spiegel veränderten sich in keiner Gruppe signifikant. FPG, OGTT 2-h-Glukose und OGTT 2-h-Insulinspiegel verringerten sich signifikant in der COM-Gruppe, aber nicht in der MET-Gruppe. Der Matsuda-Index, der die systemische Insulinsensitivität widerspiegelt, verbesserte sich signifikant in der COM-Gruppe, aber nicht in der MET-Gruppe. HOMA-IR, HOMA-β und QUICKI-Werte veränderten sich in keiner Gruppe signifikant. HDL-c, ApoA1 und TG-Spiegel stiegen signifikant in beiden Gruppen, während TC-Spiegel nur in der MET-Gruppe signifikant anstiegen. LDL-c, ApoB und FFA-Spiegel veränderten sich in keiner Gruppe signifikant. HsCRP-Spiegel veränderten sich in keiner Gruppe signifikant.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren leichte bis moderate gastrointestinale Reaktionen, einschließlich Übelkeit, Durchfall, Blähungen, Erbrechen, Kopfschmerzen, Magenschmerzen, Verstopfung und Müdigkeit. Die Inzidenz von Übelkeit betrug 40% in der MET-Gruppe und 44% in der COM-Gruppe. Durchfall trat bei 44% der MET-Gruppe und 36% der COM-Gruppe auf. Injektionsstellenreaktionen wie Juckreiz und Verhärtung waren in der COM-Gruppe häufig, führten jedoch nicht zum Abbruch der Behandlung.
Zusammenfassend liefert diese Studie vorläufige Hinweise darauf, dass die Kombination von Exenatide QW und MET der MET-Monotherapie in der Reduktion von Körpergewicht, BMI, Taillenumfang und der Verbesserung von Blutglukose- und Insulinspiegeln bei übergewichtigen/adipösen Frauen mit PCOS überlegen ist, mit akzeptablen kurzfristigen Nebenwirkungen. Die kleine Stichprobengröße, das offene Studiendesign und die kurze Dauer der Studie begrenzen jedoch die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse. Größere, langfristige randomisierte klinische Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit und Kosteneffektivität von Exenatide QW in der Behandlung von PCOS weiter zu evaluieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001712