Orale Toleranztherapie bei Typ-1-Diabetes mellitus
Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch die T-Zell-vermittelte Zerstörung der pankreatischen Beta-Zellen gekennzeichnet ist, was zu einem nahezu vollständigen Verlust der Insulinproduktion führt. Dieser Insulinmangel führt zur Unfähigkeit, den Blutzuckerspiegel zu regulieren, was eine exogene Insulinverabreichung erforderlich macht, um den Blutzucker zu kontrollieren und das Risiko chronischer diabetischer Komplikationen zu verringern. Zusätzlich wurde eine positive Korrelation zwischen Diabetes mellitus und Hypertonie beobachtet. Der autoimmune Angriff auf die pankreatischen Beta-Zellen, der durch T-Zellen vermittelt wird, gilt als der letzte Schritt in der Entwicklung von T1DM. Verschiedene Autoantikörper, die gegen verschiedene Proteine gerichtet sind, können Monate oder sogar Jahre vor dem klinischen Ausbruch von T1DM nachgewiesen werden. Diese Autoantikörper dienen als Biomarker für die Beta-Zell-Schädigung und nicht als deren Ursache. Der genaue Mechanismus, der diesen Autoimmunprozess auslöst, bleibt unklar, was eine erhebliche Herausforderung bei der Prävention von T1DM darstellt. Aktuelle Forschungen deuten darauf hin, dass Wechselwirkungen zwischen genetischer Suszeptibilität und Umweltfaktoren entscheidend für die Entwicklung von T1DM sind. Während genetische Faktoren relativ gut verstanden sind, bleiben Umweltdeterminanten wie Ernährung, Virusinfektionen und das bakterielle Mikrobiom im Magen-Darm-Trakt (GIT) schlecht charakterisiert. Trotz umfangreicher Forschung haben nur wenige Studien den Ausbruch von T1DM erfolgreich verhindert.
Orale Toleranz ist ein adaptiver Prozess, bei dem das Immunsystem gegenüber einem oral verabreichten Antigen unempfindlich oder hyporesponsiv wird. Dieser Prozess spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung eines Gleichgewichts zwischen Reaktionen gegen exogene Antigene und den körpereigenen Komponenten. Als physiologische Reaktion auf diätetische Antigene entwickelt sich die orale Toleranz hauptsächlich im GIT. Obwohl die meisten oral verabreichten Antigene in kurze Peptide oder Aminosäuren verdaut werden, kann eine kleine Menge intakter Antigene das Darmepithel erreichen. Das darmassoziierte lymphatische Gewebe (GALT), das aus Peyer-Plaques (PPs) und mesenterialen Lymphknoten (MLNs) besteht, ist stark an der Induktion oraler Toleranz beteiligt. CD103+ dendritische Zellen (DCs), die Autoantigene aus dem Darm tragen, wandern zu den MLNs, die als kritischer Ort für die Induktion oraler Toleranz identifiziert wurden. PPs sind jedoch möglicherweise nicht notwendig für diesen Prozess. In den MLNs treffen CD103+ DCs, die Antigene präsentieren, auf naive CD4+ und CD8+ T-Zellen, und die Induktion oraler Toleranz erfolgt in einer antigendosisabhängigen Weise, einschließlich Niedrig- und Hochdosistoleranz. Wiederholte Begegnungen mit niedrig dosierten Antigenen führen zur Generierung regulatorischer T-Zellen (Tregs), die zur Induktion oraler Toleranz beitragen. Eine einzige Begegnung mit einem hoch dosierten Antigen induziert Anergie oder Deletion antigenspezifischer T-Zellen in GALT, was zur oralen Toleranz beiträgt.
Da T1DM eine vorhersagbare Krankheit ist, können Risikopersonen Jahre vor dem klinischen Ausbruch identifiziert werden, was die orale Toleranz zu einer attraktiven antigenspezifischen Immuntherapie (ASI) zur Verzögerung oder Prävention von T1DM macht. Orale Toleranzstudien bei nicht fettleibigen diabetischen (NOD) Mäusen können in zwei Typen kategorisiert werden: direkte orale Verabreichung eines einzelnen Autoantigens und kombinierte Therapie. Letztere umfasst Kombinationen verschiedener Autoantigene, Autoantigene mit verschiedenen Trägersubstanzen, Immunadjuvantien oder immunmodulatorischen Wirkstoffen. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass die orale Verabreichung von HSP65-6�P277-beladenen, auf Darm-DCs zielenden Nanopartikeln T1DM bei allen immunisierten NOD-Mäusen verhinderte, indem das Th1/Th2-Ungleichgewicht repariert und der Anteil funktioneller CD4+Foxp3+CD25+ Tregs erhöht wurde. Ebenso unterdrückte die orale Verabreichung eines Einzelketten-Insulinanalogons, das durch bakterienähnliche Partikel geliefert wurde, den Fortschritt von T1DM bei NOD-Mäusen durch einen ähnlichen Mechanismus.
In humanen klinischen Studien ist Insulin das einzige Autoantigen, das für die orale Toleranztherapie verwendet wird. Orales Insulin (7,5 mg/Tag) verzögerte oder verhinderte T1DM bei autoantikörperpositiven Personen nicht; jedoch zeigten Subgruppenanalysen einen positiven Effekt bei Patienten mit bestätigten Insulin-Autoantikörper (IAA)-Spiegeln ≥80 nU/mL. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass IAA-Spiegel ein entscheidendes Rekrutierungskriterium für solche Studien sein könnten. Die Pre-POINT randomisierte klinische Studie, eine Primärpräventionsstudie, zeigte, dass orales Insulin (67,5 mg/Tag) eine regulatorische Immunantwort ohne Hypoglykämie bei Kindern mit hohem T1DM-Risiko und ohne Anzeichen von Inselautoimmunität induzierte. Der erhöhte Speichel-IgG-Spiegel gegenüber Insulin und die regulatorischen Profile von T-Zellen, die auf Insulin reagierten, deuteten auf eine erfolgreiche Induktion oraler Toleranz hin.
Als ASI kann die orale Toleranztherapie, wenn sie angemessen angewendet wird, die dauerhafte Toleranz des Immunsystems gegenüber krankheitsbezogenen Autoantigenen wiederherstellen. Die meisten früheren Studien deuten darauf hin, dass die orale Verabreichung von T1DM-bezogenen Autoantigenen eine positive Wirkung bei der Prävention, Verzögerung oder Umkehrung der Krankheit bei NOD-Mäusen hat. Diese präklinischen Berichte sind jedoch in Bezug auf den Zeitpunkt des Therapiebeginns, die Häufigkeit und Dosierung der Autoantigenverabreichung, die Behandlungsdauer, die Art des angewendeten Autoantigens, die Nachfrage nach kombinierten Reagenzien und vor allem den Grad der Wirksamkeit widersprüchlich. Einige Studien haben gezeigt, dass die orale Autoantigentherapie keinen Effekt auf die Verzögerung oder Prävention des T1DM-Ausbruchs in Tiermodellen hat, möglicherweise aufgrund der Degradation von Antigenen, die den GIT passieren, was dazu führt, dass nur minimale Autoantigene die mukosale Immunoberfläche erreichen und somit die Toleranzinduktion beeinflussen.
Trotz der Wirksamkeit einiger oraler Insulintherapien in Tiermodellen wurde deren klinische Übersetzung nicht erreicht. Wichtige Unterschiede im Fortschritt von T1DM zwischen Tiermodellen und Menschen könnten für diesen Übersetzungsfehler verantwortlich sein. Darüber hinaus weisen Menschen eine komplexere Immunsystemregulation im Vergleich zu Mausmodellen auf, was möglicherweise zu einer geringeren Immunantwort auf ähnliche Dosierungen von Autoantigenen führt. Es ist auch wichtig zu beachten, dass in Tierstudien eher die Wirksamkeit als die Sicherheit betont wird, wobei potenzielle behandlungsbedingte Komplikationen weniger untersucht oder dokumentiert werden. Die Sicherheit der Induktion oraler Toleranz muss jedoch im klinischen Studienplan berücksichtigt werden, was zur Anwendung niedrigerer Dosen oral verabreichter Autoantigene und zum Ausschluss einiger kombinierter Therapien mit verschiedenen Trägersubstanzen, Immunadjuvantien oder immunmodulatorischen Wirkstoffen führt.
Als antigenbasierte Immuntherapie zeigt die orale Toleranztherapie Potenzial für die Wiederherstellung der Immuntoleranz gegenüber Autoantigenen und damit für die Prävention, Verzögerung oder Umkehrung von T1DM. Um dieses Ziel in humanen klinischen Studien zu erreichen, müssen mehrere Faktoren sorgfältig berücksichtigt werden. Erstens sind Immunbiomarker mit verbesserter Sensitivität und Spezifität erforderlich, um Risikopersonen für T1DM so früh wie möglich zu identifizieren. Zweitens, da T1DM eine heterogene Krankheit ist, reagieren möglicherweise nicht alle Patienten gleich auf eine Therapiestrategie, was personalisiertere Ansätze zur Toleranzinduktion erfordert. Drittens deuten Ergebnisse aus Tier- und Humantests darauf hin, dass die Prävention von T1DM durch orale Toleranztherapie machbarer sein könnte als das Stoppen oder Umkehren ihrer Auswirkungen nach dem klinischen Ausbruch. Daher sollte die orale Toleranztherapie, sofern sie sicher ist, so früh wie möglich vor dem klinischen Ausbruch bei Risikopersonen, oft Kindern, eingeführt werden. Schließlich deuten Tierstudien darauf hin, dass kombinierte Therapien, die die Verabreichung von Autoantigenen mit Immunadjuvantien oder immunmodulatorischen Wirkstoffen beinhalten, das Potenzial haben, Krankheitsprozesse sicher zu verhindern oder stabil umzukehren. Obwohl solche Kombinationsstudien beim Menschen noch nicht veröffentlicht wurden und schwierig durchzuführen sein könnten, halten diese Strategien ein hohes therapeutisches Potenzial.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001130